სამოცდაათიან წლებში გადაცილებულ რუს უნივერსიტეტის პროფესორს მრავლობითი მიელომის შორსწასული ფორმა აქვს. მრავალჯერადი მკურნალობისა და აუტოლოგიური ტრანსპლანტაციის ორი რეციდივის შემდეგ, მან ჩინეთში კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის, CAR-T-ის შესახებ შეიტყო, ამიტომ ჩინეთში CAR-T უჯრედების თერაპიის მისაღებად ჩავიდა და 13-დღიანი რეინფუზიის შემდეგ საავადმყოფოდან შეუფერხებლად გაეწერა. ბოლო დაკვირვების ჩანაწერში ექიმმა გამოკვლევის შედეგებში უკვე დააფიქსირა სრული რემისიის (CR) მდგომარეობა.
CAR-T თერაპია, ანუ ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის T-უჯრედული თერაპია, კიბოს პერსონალიზებული უჯრედული იმუნოთერაპიის მნიშვნელოვან გარღვევას წარმოადგენს. პროცესი გულისხმობს პაციენტის T-უჯრედების შეგროვებას, რის შემდეგაც T-უჯრედების გენეტიკური ინჟინერიის გზით მოდიფიცირება ხორციელდება T-უჯრედების მიერ კიბოს სპეციფიკურად ამოცნობის უნარის გასაძლიერებლად. ეს მოდიფიცირებული T-უჯრედები (ანუ CAR-T უჯრედები) შემდეგ პაციენტს უბრუნდება.
KQ-2003 არის BCMA/CD19 ორმაგი დამიზნების მქონე CAR T-უჯრედული თერაპიის პროდუქტი, რომელიც იყენებს უახლეს პარალელურ CAR სტრუქტურას უჯრედის აქტივობისა და მდგრადობის გასაძლიერებლად, ხოლო ორმაგი CAR სტრუქტურა ამცირებს ერთმიზნობრივი თერაპიის დროს ანტიგენის თავიდან აცილების შესაძლებლობას.
ჩინეთში ჩატარებული პერსპექტიული მკვლევრის მიერ ინიცირებული კვლევის (NCT04714827) მიზანია KQ-2003 CAR-T უჯრედების უსაფრთხოების, ტოლერანტობისა და წინასწარი ეფექტურობის შეფასება პაციენტებში (პაციენტები) მორეციდივე/რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომის (RRMM) მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით ექსტრამედულარული დაავადების (EMD) მქონე პაციენტებში.
მეთოდი
ამ პერსპექტიულ, მრავალცენტრიან, ღია, დოზის ესკალაციის კვლევაში მონაწილეობენ RRMM პაციენტები, რომლებსაც წინა პერიოდში მიღებული ჰქონდათ თერაპიის ≥1 ხაზი, მათ შორის პროტეაზომის ინჰიბიტორი (PI) და იმუნომოდულატორული პრეპარატი (IMID) და/ან ანტი-CD38. პაციენტებმა მიიღეს ლიმფოდეფციზია ფლუდარაბინით (30 მგ/მ2/დღეში) და ციკლოფოსფამიდით (300 მგ/მ2/დღეში) -5-დან -3 დღემდე, შემდეგ კი KQ-2003 CAR-T უჯრედების ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზია (დღე 0) სამი დოზის დონით (DL) სტანდარტული 3+3 დიზაინის საფუძველზე: DL1, DL2 ან DL3 (1.0, 2.0 ან 3.0×106 CAR+ უჯრედები/კგ). მიზანი იყო უსაფრთხოების, ტოლერანტობის, წინასწარი ეფექტურობის და PK/PD მახასიათებლების შეფასება, ასევე მაქსიმალური ასატანი დოზის (MTD) და დოზის შემზღუდველი ტოქსიკურობის (DLT) დადგენა. ჰემატოლოგიური პასუხი შეფასდა IMWG კრიტერიუმების მიხედვით, ხოლო მინიმალური ნარჩენი დაავადება (MRD) - ახალი თაობის ნაკადის (NGF) მიხედვით. EMD შეფასდა PET-ის ტესტზე პასუხის შეთავაზების დახვეწის კრიტერიუმების მიხედვით.
შედეგები
2024 წლის 25 ივლისის კლინიკური მონაცემების ზღვრული რაოდენობის მიხედვით, RRMM-ით დაავადებულ 23 პაციენტს (52.2% მამაკაცი; საშუალო ასაკი 64 წელი (დიაპაზონი 52-77)) მიეწოდა KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 და 9 DL3). დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა იყო 13.7 თვე (დიაპაზონი 2.1-35.2). პაციენტებს წინა პერიოდში მიღებული ჰქონდათ თერაპიის საშუალო 5 ხაზი (დიაპაზონი 2-11). 91.3% (21/23) იყო სამმაგად რეზისტენტული, ხოლო 26.1% (6/23) - პენტარეფრაქტერული. 65.2%-ს (15/23) ჰქონდა მაღალი რისკის/ულტრამაღალი რისკის ციტოგენეტიკური პროფილი.
პაციენტების 60.9%-ს (14/23) საწყის ეტაპზე ჰქონდა სასწრაფო სამედიცინო დახმარება, მათ შორის 7 - ექსტრამედულარული ძვლოვანი დაავადება (EM-E), 5 - ექსტრამედულარული ძვლოვანი დაავადება (EM-B), 2 პაციენტს კი ორივე დაავადება ჰქონდა.
სასწრაფო სამედიცინო დახმარების ჯგუფში 5 პაციენტს (5/14, 35.7%) არ აღენიშნებოდა ჰემატოლოგიური გაზომვადი ინდიკატორები და რეაქცია შეფასდა PET-CT-ით.
ჰემატოლოგიური საერთო პასუხის მაჩვენებელი (ORR) იყო 100.0% (18/18), sCR/CR მაჩვენებლით 88.9% (16/18), VGPR მაჩვენებლით 11.1% (2/18). პირველ პასუხამდე საშუალო დრო იყო 1.2 თვე (N=18, დიაპაზონი 0.6–3.1; 22.2% ≤1.0 თვე), ხოლო CR/sCR-მდე საშუალო დრო იყო 2.7 თვე (N=16, დიაპაზონი 0.6–9.1; 50.0% ≤3.0 თვე). 19 მრავალწამლობისადმი მდგრადი რეაქციის შეფასების მქონე პაციენტიდან 100% იყო მრავალწამლობისადმი მდგრადი რეაქციის უარყოფითი (10-5), ხოლო 6 და 12 თვის შემდეგ MRD-უარყოფითი მაჩვენებლები იყო შესაბამისად 80.0% (8/10) და 100.0% (3/3).
სასწრაფო სამედიცინო დახმარების მქონე პაციენტების PET ORR იყო 85.7% (12/14), მათ შორის 64.3% (9/14) სრული მეტაბოლური პასუხი (CMR), 21.4% (3/14) ნაწილობრივი მეტაბოლური პასუხი (PMR) და 14.3% (2/14) სტაბილური მეტაბოლური დაავადება (SMD). სასწრაფო სამედიცინო დახმარების მქონე პაციენტების 64.3%-ს (9/14) და 50.0%-ს (7/14) რბილი ქსოვილების პლაზმაციტომების ზომა შესაბამისად > 50% და > 75%-ით შემცირდა. ჰემატოლოგიური გაზომვადი მაჩვენებლების არმქონე 5 სასწრაფო სამედიცინო დახმარების მქონე პაციენტში PET ORR იყო 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR და 1 SMD).
პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა (DOR) არ იყო მიღწეული (NR). 6-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) და საერთო გადარჩენის (OS) მაჩვენებლები იყო 86.5% (73.4–100) და 86.2% (72.8–100), 12-თვიანი PFS და OS მაჩვენებლები იყო შესაბამისად 75.3% (58.4–97.0) და 86.2% (72.8–100). PFS-ის და OS-ის საშუალო მაჩვენებლები იყო NR.
სულ 4 გარდაცვალების შემთხვევა დაფიქსირდა, მათ შორის 2 კვლევის დროს და შეფასდა, როგორც თერაპიასთან დაკავშირებული (ორივე მძიმე პნევმონია), ხოლო 2 გარდაცვალების შემთხვევა პარკინსონის დაავადების გამო მოხდა.
ქრონიკული რეფლუქსური სინდრომი და ICANS შესაბამისად აღინიშნა 21/23 შემთხვევაში (91.3%, მე-3/მე-4 ხარისხი 4.3%) და 5/23 შემთხვევაში (21.7%, მე-3/4 ხარისხი 8.7%). ქრონიკული რეფლუქსური სინდრომის დაწყებამდე საშუალო დრო იყო 5 დღე (დიაპაზონი 1–9), საშუალო ხანგრძლივობით 4 დღე (დიაპაზონი 1–15). ICANS-ის დაწყებამდე საშუალო დრო იყო 10 დღე (დიაპაზონი 8–23), საშუალო ხანგრძლივობით 3 დღე (დიაპაზონი 1–9). DLT-ები არ დაფიქსირებულა.
KQ-2003 CAR+ T უჯრედების ასლების რაოდენობამ (VCN) აჩვენა, რომ საშუალო Tmax იყო 14.0, 11.5 და 9.0 დღე DL1, DL2 და DL3 ტესტებში, შესაბამისად. საშუალო Cmax იყო 140.6, 168.2 და 83.9 ასლი/მკგ დნმ-ზე ხანგრძლივი პერსისტირებით. 6 და 12 თვიანი დაკვირვების მქონე პაციენტებს შორის, 66.7%-ს (10/15) და 62.5%-ს (5/8) ჰქონდათ CAR+ T უჯრედების აღმოჩენა პერიფერიულ სისხლში.
დასკვნები
BCMA/CD19 ორმაგი სამიზნე CAR-T KQ-2003-მა აჩვენა ადრეული, ღრმა და მდგრადი პასუხი RRMM-ის დროს მისაღები უსაფრთხოებით. უფრო მნიშვნელოვანია, რომ მან იმედისმომცემი ეფექტურობა გამოავლინა სასწრაფო სამედიცინო დახმარების მქონე პაციენტებში, მათ შორის კლინიკურად რთულად მართვად EM-E-ში, რაც შემდგომ კვლევას საჭიროებს.
ამჟამად ჩინეთში CAR-T-ს მრავალი სხვა კლინიკური კვლევა მიმდინარეობს და ისინი პაციენტებს ეძებენ. ახალი პრეპარატებისა და ტექნოლოგიების შესახებ კონსულტაციისთვის შეგიძლიათ დაუკავშირდეთ პეკინის სამხრეთ რეგიონის ონკოლოგიური საავადმყოფოს საერთაშორისო განყოფილებას.
ტელეფონის ნომერი: 4008803716
ელ. ფოსტა:myimmnet@163.com
ცნობები
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
გამოქვეყნების დრო: 2024 წლის 26 ნოემბერი