რა არის CAR-T (ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის T-უჯრედი)?
პირველ რიგში, მოდით განვიხილოთ ადამიანის იმუნური სისტემა.
იმუნური სისტემა შედგება უჯრედების, ქსოვილებისა და ორგანოების ქსელისგან, რომლებიც ერთად მუშაობენ...იცავს სხეულს. ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი უჯრედი, რომელიც ამ პროცესში მონაწილეობს, არის სისხლის თეთრი უჯრედები, რომლებსაც ასევე ლეიკოციტებს უწოდებენ.რომლებიც ორი ძირითადი ტიპისაა და გაერთიანებულია დაავადების გამომწვევი ორგანიზმების მოსაძებნად და განადგურებისთვის ანნივთიერებები.
ლეიკოციტების ორი ძირითადი ტიპი არსებობს:
ფაგოციტები, უჯრედები, რომლებიც შთანთქავენ შემოჭრილ ორგანიზმებს.
ლიმფოციტები, უჯრედები, რომლებიც ორგანიზმს საშუალებას აძლევს დაიმახსოვროს და ამოიცნოს წინა დამპყრობლები და დაეხმარონსხეული ანადგურებს მათ.
ფაგოციტებად სხვადასხვა უჯრედები ითვლება. ყველაზე გავრცელებული ტიპია ნეიტროფილი,რომელიც ძირითადად ბაქტერიებს ებრძვის. თუ ექიმები ბაქტერიული ინფექციის გამო შეშფოთებულნი არიან, მათ შეიძლება დანიშნონსისხლის ანალიზი იმის დასადგენად, აქვს თუ არა პაციენტს ინფექციით გამოწვეული ნეიტროფილების მომატებული რაოდენობა.
ფაგოციტების სხვა ტიპებს საკუთარი ფუნქცია აქვთ, რათა უზრუნველყონ ორგანიზმის სათანადო რეაგირება.კონკრეტული ტიპის დამპყრობლისთვის.
ლიმფოციტების ორი სახეობა არსებობს: B ლიმფოციტები და T ლიმფოციტები. ლიმფოციტები თავდაპირველადძვლის ტვინში და ან იქ რჩებიან და B უჯრედებად მწიფდებიან, ან თიმუსში გაემგზავრებიანჯირკვალი, სადაც ისინი T უჯრედებად მწიფდებიან. B ლიმფოციტებს და T ლიმფოციტებს ცალკე აქვთფუნქციები: B ლიმფოციტები ორგანიზმის სამხედრო დაზვერვის სისტემის მსგავსია და ეძებენ მათსამიზნეებს და მათზე თავდაცვითი მექანიზმების გაგზავნას. T უჯრედები ჯარისკაცების მსგავსად ანადგურებენდამპყრობლები, რომლებიც სადაზვერვო სისტემამ ამოიცნო.
ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის (CAR) T უჯრედების ტექნოლოგია: ადაპტაციური უჯრედული ტიპისააიმუნოთერაპია (ACI). პაციენტის T უჯრედები გენეტიკური რეკონსტრუქციის გზით გამოხატავენ CAR-ს.ტექნოლოგია, რომელიც ეფექტორ T უჯრედებს უფრო მიზანმიმართულს, ლეტალურს და მდგრადს ხდის, ვიდრეჩვეულებრივი იმუნური უჯრედები და შეუძლიათ ადგილობრივი იმუნოსუპრესიული მიკროგარემოს დაძლევასიმსივნეს და არღვევს მასპინძლის იმუნური ტოლერანტობის უნარს. ეს არის სპეციფიკური იმუნური უჯრედების სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპია.
CART-ის პრინციპი პაციენტის საკუთარი იმუნური T უჯრედების „ნორმალური ვერსიის“ ამოღებაა.და განაგრძეთ გენური ინჟინერია, შეიკრიბეთ in vitro სიმსივნის სპეციფიკური სამიზნეებისთვის დიდი ზომისანტიპერსონალური იარაღი „ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორი (CAR)“ და შემდეგ შეჰყავთ შეცვლილი T უჯრედებიპაციენტის სხეულში დაბრუნებული, ახალი მოდიფიცირებული უჯრედული რეცეპტორები რადარის სისტემის დამონტაჟებას დაემსგავსება,რომელსაც შეუძლია T უჯრედებისთვის კიბოს უჯრედების ადგილმდებარეობის დადგენა და განადგურება.
CART-ის უპირატესობა BPIH-ში
უჯრედშიდა სიგნალის დომენის სტრუქტურაში არსებული განსხვავებების გამო, CAR-მა შეიმუშავა ოთხითაობები. ჩვენ ვიყენებთ უახლესი თაობის CART-ს.
1stთაობა: არსებობდა მხოლოდ ერთი უჯრედშიდა სიგნალის კომპონენტი და სიმსივნის ინჰიბირებაეფექტი სუსტი იყო.
2ndთაობა: პირველი თაობის საფუძველზე დაემატა კო-სტიმულაციის მოლეკულა დაგაუმჯობესდა T უჯრედების სიმსივნის განადგურების უნარი.
3rdთაობა: CAR-ის მეორე თაობაზე დაყრდნობით, T უჯრედების სიმსივნის ინჰიბირების უნარიპროლიფერაცია და აპოპტოზის ხელშეწყობა მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა.
4thთაობა: CAR-T უჯრედებს შეუძლიათ მონაწილეობა მიიღონ სიმსივნური უჯრედების პოპულაციის კლირენსშიCAR-ის შემდეგ ინტერლეიკინ-12-ის ინდუცირებისთვის ქვევით მიმართული ტრანსკრიფციის ფაქტორის NFAT-ის გააქტიურებაამოიცნობს სამიზნე ანტიგენს.
| თაობა | სტიმულაცია ფაქტორი | ფუნქცია |
| 1st | CD3ζ | T უჯრედების სპეციფიკური აქტივაცია, ციტოტოქსიური T უჯრედი, მაგრამ ვერ პროლიფერაცია და გადარჩენა ორგანიზმში. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | კოსტიმულატორის დამატება, უჯრედების ტოქსიკურობის გაუმჯობესება, პროლიფერაციის უნარის შეზღუდვა. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | დაამატეთ 2 კოსტიმულატორი, გააუმჯობესეთპროლიფერაციის უნარი და ტოქსიკურობა. |
| 4th | თვითმკვლელობის გენი/შეყვარებული CAR-T (12IL) გადადით CAR-T-ზე | სუიციდის გენის ინტეგრირება, იმუნური ფაქტორის ექსპრესია და სხვა ზუსტი კონტროლის ზომები. |
მკურნალობის პროცედურა
1) ლეიკოციტების იზოლაცია: პაციენტის T უჯრედები იზოლირებულია პერიფერიული სისხლიდან.
2) T უჯრედების აქტივაცია: ანტისხეულებით დაფარული მაგნიტური მძივები (ხელოვნური დენდრიტული უჯრედები)გამოიყენება T უჯრედების გასააქტიურებლად.
3) ტრანსფექცია: T უჯრედები გენმოდიფიცირებულია CAR-ის ინ ვიტრო ექსპრესირებისთვის.
4) ამპლიფიკაცია: გენმოდიფიცირებული T უჯრედები ამპლიფიცირდება in vitro პირობებში.
5) ქიმიოთერაპია: პაციენტი T უჯრედების რეინფუზიამდე წინასწარი ქიმიოთერაპიის კურსს გადის.
6) ხელახალი ინფუზია: გენმოდიფიცირებული T უჯრედები უბრუნდება პაციენტს.
ჩვენებები
CAR-T-ის ჩვენებები
სასუნთქი სისტემა: ფილტვის კიბო (წვრილუჯრედოვანი კარცინომა, ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა,ადენოკარცინომა), ცხვირ-ხახის კიბო და ა.შ.
საჭმლის მომნელებელი სისტემა: ღვიძლის, კუჭისა და მსხვილი ნაწლავის კიბო და ა.შ.
საშარდე სისტემა: თირკმლის და თირკმელზედა ჯირკვლის კარცინომა და მეტასტაზური კიბო და ა.შ.
სისხლის სისტემა: მწვავე და ქრონიკული ლიმფობლასტური ლეიკემია (T ლიმფომაგამორიცხულია) და ა.შ.
სხვა სიმსივნეები: ავთვისებიანი მელანომა, სარძევე ჯირკვლის, პროსტატის და ენის კიბო და ა.შ.
პირველადი დაზიანების მოსაშორებლად ოპერაცია ჩატარდა, მაგრამ იმუნიტეტი დაბალია და გამოჯანმრთელება ნელია.
ფართოდ გავრცელებული მეტასტაზებით მიმდინარე სიმსივნეები, რომელთა ქირურგიული ჩარევა შეუძლებელი იყო.
ქიმიოთერაპიისა და სხივური თერაპიის გვერდითი მოვლენები ძლიერია ან ქიმიოთერაპიისა და სხივური თერაპიის მიმართ არამგრძნობიარეა.
ოპერაციის, ქიმიოთერაპიის და სხივური თერაპიის შემდეგ სიმსივნის რეციდივის პრევენცია.
უპირატესობები
1) CAR T უჯრედები მაღალი მიზანმიმართულობით ხასიათდება და ანტიგენური სპეციფიკურობით სიმსივნური უჯრედების უფრო ეფექტურად განადგურება შეუძლიათ.
2) CAR-T უჯრედების თერაპიას ნაკლები დრო სჭირდება. CAR T უჯრედების კულტივირებისთვის ყველაზე მოკლე დროა საჭირო, რადგან იგივე მკურნალობის ეფექტის დროს ნაკლები უჯრედია საჭირო. ვიტრო კულტივირების ციკლი შეიძლება შემცირდეს 2 კვირამდე, რამაც მნიშვნელოვნად შეამცირა ლოდინის დრო.
3) CAR-ს შეუძლია არა მხოლოდ პეპტიდური ანტიგენების, არამედ შაქრისა და ლიპიდური ანტიგენების ამოცნობაც, რაც აფართოებს სიმსივნური ანტიგენების სამიზნე დიაპაზონს. CAR T თერაპია ასევე არ შემოიფარგლება სიმსივნური უჯრედების ცილოვანი ანტიგენებით. CAR T-ს შეუძლია გამოიყენოს სიმსივნური უჯრედების შაქრისა და ლიპიდური არაცილის ანტიგენები ანტიგენების მრავალ განზომილებაში იდენტიფიცირებისთვის.
4) CAR-T-ს აქვს გარკვეული ფართო სპექტრის რეპროდუცირებადობა. ვინაიდან გარკვეული უბნები, როგორიცაა EGFR, ექსპრესირდება მრავალ სიმსივნურ უჯრედში, ამ ანტიგენისთვის განკუთვნილი CAR გენი შეიძლება ფართოდ იქნას გამოყენებული მისი შექმნის შემდეგ.
5) CAR T უჯრედებს აქვთ იმუნური მეხსიერების ფუნქცია და შეუძლიათ ორგანიზმში დიდი ხნის განმავლობაში გადარჩენა. მას დიდი კლინიკური მნიშვნელობა აქვს სიმსივნის რეციდივის თავიდან ასაცილებლად.