პანკრეასის კიბო მსოფლიოში ერთ-ერთი ყველაზე მომაკვდინებელი სიმსივნეა ცუდი პროგნოზით. ამიტომ, საჭიროა ზუსტი პროგნოზირების მოდელი პანკრეასის კიბოს მაღალი რისკის მქონე პაციენტების გამოსავლენად, რათა მორგებული იყოს მკურნალობა და გაუმჯობესდეს ამ პაციენტების პროგნოზი.
ჩვენ მივიღეთ კიბოს გენომის ატლასის (TCGA) პანკრეასის ადენოკარცინომის (PAAD) RNAseq მონაცემები UCSC Xena მონაცემთა ბაზიდან, კორელაციის ანალიზის საშუალებით გამოვავლინეთ იმუნოდამოკიდებული lncRNA-ები (irlncRNAs) და დავადგინეთ განსხვავებები TCGA-სა და ნორმალურ პანკრეასის ადენოკარცინომის ქსოვილებს შორის. DEirlncRNA) TCGA-დან და პანკრეასის ქსოვილის გენოტიპის ქსოვილის ექსპრესიიდან (GTEx). პროგნოზული ხელმოწერის მოდელების შესაქმნელად ჩატარდა დამატებითი უნივარიაციული და ლასო რეგრესიული ანალიზები. შემდეგ გამოვთვალეთ მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი და განვსაზღვრეთ ოპტიმალური ზღვრული მნიშვნელობა მაღალი და დაბალი რისკის მქონე პანკრეასის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების იდენტიფიცირებისთვის. შევადარეთ კლინიკური მახასიათებლები, იმუნური უჯრედების ინფილტრაცია, იმუნოსუპრესიული მიკროგარემოს და ქიმიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობა მაღალი და დაბალი რისკის მქონე პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში.
ჩვენ გამოვავლინეთ 20 DEirlncRNA წყვილი და პაციენტები დავაჯგუფეთ ოპტიმალური ზღვრული მნიშვნელობის მიხედვით. ჩვენ ვაჩვენეთ, რომ ჩვენს პროგნოზულ მოდელს მნიშვნელოვანი ეფექტურობა აქვს PAAD-ის მქონე პაციენტების პროგნოზის პროგნოზირებისას. ROC მრუდის AUC არის 0.905 1-წლიანი პროგნოზისთვის, 0.942 2-წლიანი პროგნოზისთვის და 0.966 3-წლიანი პროგნოზისთვის. მაღალი რისკის მქონე პაციენტებს ჰქონდათ უფრო დაბალი გადარჩენის მაჩვენებლები და უარესი კლინიკური მახასიათებლები. ჩვენ ასევე ვაჩვენეთ, რომ მაღალი რისკის მქონე პაციენტებს აქვთ იმუნოსუპრესია და შეიძლება განუვითარდეთ რეზისტენტობა იმუნოთერაპიის მიმართ. კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების, როგორიცაა პაკლიტაქსელი, სორაფენიბი და ერლოტინიბი, შეფასება გამოთვლითი პროგნოზირების ინსტრუმენტების საფუძველზე შეიძლება იყოს შესაფერისი PAAD-ის მქონე მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის.
საერთო ჯამში, ჩვენმა კვლევამ შექმნა ახალი პროგნოზული რისკის მოდელი, რომელიც დაფუძნებულია დაწყვილებულ irlncRNA-ზე, რომელმაც აჩვენა პერსპექტიული პროგნოზული ღირებულება პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში. ჩვენი პროგნოზული რისკის მოდელი შეიძლება დაეხმაროს PAAD-ის მქონე პაციენტების დიფერენცირებას, რომლებიც შესაფერისია მედიკამენტური მკურნალობისთვის.
პანკრეასის კიბო ავთვისებიანი სიმსივნეა, რომელსაც აქვს დაბალი ხუთწლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი და მაღალი ხარისხი. დიაგნოზის დასმის დროს პაციენტების უმეტესობა უკვე გვიან სტადიაზეა. COVID-19 ეპიდემიის კონტექსტში, ექიმები და ექთნები უზარმაზარი ზეწოლის ქვეშ არიან პანკრეასის კიბოთი დაავადებული პაციენტების მკურნალობისას, ხოლო პაციენტების ოჯახები ასევე მრავალჯერად ზეწოლას განიცდიან მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას [1, 2]. მიუხედავად იმისა, რომ დიდი პროგრესი იქნა მიღწეული DOAD-ების მკურნალობაში, როგორიცაა ნეოადიუვანტური თერაპია, ქირურგიული რეზექცია, სხივური თერაპია, ქიმიოთერაპია, მიზნობრივი მოლეკულური თერაპია და იმუნური საკონტროლო პუნქტების ინჰიბიტორები (ICI), პაციენტების მხოლოდ დაახლოებით 9% გადარჩება დიაგნოზიდან ხუთი წლის შემდეგ [3]. ], 4]. რადგან პანკრეასის ადენოკარცინომის ადრეული სიმპტომები ატიპიურია, პაციენტებს, როგორც წესი, მეტასტაზების დიაგნოზი გვიან სტადიაზე უსვამენ [5]. ამიტომ, მოცემული პაციენტისთვის, ინდივიდუალური ყოვლისმომცველი მკურნალობა უნდა აწონ-დაწონოს ყველა მკურნალობის ვარიანტის უპირატესობები და ნაკლოვანებები, არა მხოლოდ გადარჩენის გახანგრძლივების, არამედ ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესების მიზნითაც [6]. ამიტომ, პაციენტის პროგნოზის ზუსტად შესაფასებლად აუცილებელია ეფექტური პროგნოზირების მოდელი [7]. ამგვარად, შესაძლებელია შესაბამისი მკურნალობის შერჩევა PAAD-ის მქონე პაციენტების გადარჩენისა და ცხოვრების ხარისხის დაბალანსებისთვის.
PAAD-ის ცუდი პროგნოზი ძირითადად განპირობებულია ქიმიოთერაპიული პრეპარატების მიმართ რეზისტენტობით. ბოლო წლებში, იმუნური ჩეკპოინტის ინჰიბიტორები ფართოდ გამოიყენება მყარი სიმსივნეების მკურნალობაში [8]. თუმცა, პანკრეასის კიბოს დროს იმუნოკორტიკოიდური ინჰიბიტორების გამოყენება იშვიათად არის წარმატებული [9]. ამიტომ, მნიშვნელოვანია იმ პაციენტების იდენტიფიცირება, რომლებსაც შეიძლება ისარგებლონ იმუნოკორტიკოიდური ინჰიბიტორებით თერაპიამ.
გრძელი არაკოდირებული რნმ (lncRNA) არის არაკოდირებული რნმ-ის ტიპი, რომლის ტრანსკრიპტები >200 ნუკლეოტიდს შეადგენს. LncRNA ფართოდ არის გავრცელებული და ადამიანის ტრანსკრიპტომის დაახლოებით 80%-ს შეადგენს [10]. მრავალრიცხოვანმა ნაშრომებმა აჩვენა, რომ lncRNA-ზე დაფუძნებულ პროგნოზულ მოდელებს შეუძლიათ პაციენტის პროგნოზის ეფექტურად პროგნოზირება [11, 12]. მაგალითად, იდენტიფიცირებული იქნა 18 აუტოფაგიასთან დაკავშირებული lncRNA, რომლებიც წარმოქმნიან პროგნოზულ ხელმოწერებს სარძევე ჯირკვლის კიბოს დროს [13]. გლიომის პროგნოზული მახასიათებლების დასადგენად გამოყენებული იქნა კიდევ ექვსი იმუნურ-დაკავშირებული lncRNA [14].
პანკრეასის კიბოს დროს, ზოგიერთმა კვლევამ დაადგინა lncRNA-ზე დაფუძნებული ხელმოწერები პაციენტის პროგნოზის პროგნოზირებისთვის. პანკრეასის ადენოკარცინომაში დადგინდა 3-lncRNA ხელმოწერა ROC მრუდის ქვეშ ფართობით (AUC) მხოლოდ 0.742 და საერთო გადარჩენის ხანგრძლივობით (OS) 3 წელი [15]. გარდა ამისა, lncRNA ექსპრესიის მნიშვნელობები განსხვავდება სხვადასხვა გენომებში, სხვადასხვა მონაცემთა ფორმატებსა და სხვადასხვა პაციენტებში და პროგნოზირების მოდელის მუშაობა არასტაბილურია. ამიტომ, ჩვენ ვიყენებთ ახალ მოდელირების ალგორითმს, დაწყვილებას და იტერაციას, იმუნიტეტთან დაკავშირებული lncRNA (irlncRNA) ხელმოწერების გენერირებისთვის, რათა შევქმნათ უფრო ზუსტი და სტაბილური პროგნოზირების მოდელი [8].
ნორმალიზებული RNAseq მონაცემები (FPKM) და კლინიკური პანკრეასის კიბოს TCGA და გენოტიპის ქსოვილის ექსპრესიის (GTEx) მონაცემები მიღებული იქნა UCSC XENA მონაცემთა ბაზიდან (https://xenabrowser.net/datapages/). GTF ფაილები მიღებული იქნა Ensembl მონაცემთა ბაზიდან (http://asia.ensembl.org) და გამოყენებული იქნა RNAseq-დან lncRNA ექსპრესიის პროფილების ამოსაღებად. ჩვენ ჩამოვტვირთეთ იმუნიტეტთან დაკავშირებული გენები ImmPort მონაცემთა ბაზიდან (http://www.immport.org) და იდენტიფიცირებული იქნა იმუნიტეტთან დაკავშირებული lncRNA-ები (irlncRNA-ები) კორელაციის ანალიზის გამოყენებით (p < 0.001, r > 0.4). დიფერენცირებულად ექსპრესირებული irlncRNA-ების (DEirlncRNA-ები) იდენტიფიცირება მოხდა irlncRNA-ების და GEPIA2 მონაცემთა ბაზიდან (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) მიღებული დიფერენცირებულად ექსპრესირებული lncRNA-ების შეჯვარებით TCGA-PAAD კოჰორტაში (|logFC| > 1 და FDR) <0.05).
ეს მეთოდი ადრეც იყო აღწერილი [8]. კერძოდ, ჩვენ ვაშენებთ X-ს დაწყვილებული lncRNA A-სა და lncRNA B-ს ჩასანაცვლებლად. როდესაც lncRNA A-ს ექსპრესიის მნიშვნელობა უფრო მაღალია, ვიდრე lncRNA B-ს ექსპრესიის მნიშვნელობა, X განისაზღვრება, როგორც 1, წინააღმდეგ შემთხვევაში X განისაზღვრება, როგორც 0. შესაბამისად, შეგვიძლია მივიღოთ 0 ან -1 მატრიცა. მატრიცის ვერტიკალური ღერძი წარმოადგენს თითოეულ ნიმუშს, ხოლო ჰორიზონტალური ღერძი წარმოადგენს DEirlncRNA-ს თითოეულ წყვილს 0 ან 1 მნიშვნელობით.
პროგნოზული DEirlncRNA წყვილების სკრინინგისთვის გამოყენებული იქნა უნივარიაციული რეგრესიული ანალიზი, რასაც მოჰყვებოდა ლასოს რეგრესია. ლასოს რეგრესიული ანალიზი იყენებდა 10-ჯერად ჯვარედინი ვალიდაციას, რომელიც მეორდებოდა 1000-ჯერ (p < 0.05), თითო გაშვებაზე 1000 შემთხვევითი სტიმულით. როდესაც თითოეული DEirlncRNA წყვილის სიხშირე 100-ჯერ აღემატებოდა 100-ს 1000 ციკლში, DEirlncRNA წყვილები შეირჩა პროგნოზული რისკის მოდელის შესაქმნელად. შემდეგ ჩვენ გამოვიყენეთ AUC მრუდი, რათა გვეპოვა ოპტიმალური ზღვრული მნიშვნელობა PAAD პაციენტების მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებად კლასიფიკაციისთვის. თითოეული მოდელის AUC მნიშვნელობა ასევე გამოითვალა და გამოისახა მრუდის სახით. თუ მრუდი მიაღწევს უმაღლეს წერტილს, რაც მიუთითებს AUC-ის მაქსიმალურ მნიშვნელობაზე, გამოთვლის პროცესი ჩერდება და მოდელი ითვლება საუკეთესო კანდიდატად. აგებულია 1-, 3- და 5-წლიანი ROC მრუდის მოდელები. პროგნოზული რისკის მოდელის დამოუკიდებელი პროგნოზირების შესრულების შესასწავლად გამოყენებული იქნა უნივარიაციული და მრავალვარიანტული რეგრესიული ანალიზები.
იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის მაჩვენებლების შესასწავლად გამოიყენეთ შვიდი ინსტრუმენტი, მათ შორის XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS და CIBERSORT. იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის მონაცემები გადმოწერილი იქნა TIMER2 მონაცემთა ბაზიდან (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). აგებული მოდელის მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის იმუნოინფილტრირებადი უჯრედების შემცველობის სხვაობა გაანალიზდა Wilcoxon-ის ნიშან-თვისების ტესტის გამოყენებით, შედეგები ნაჩვენებია კვადრატულ გრაფიკზე. რისკის ქულის მნიშვნელობებსა და იმუნოინფილტრირებად უჯრედებს შორის ურთიერთობის გასაანალიზებლად ჩატარდა სპირმანის კორელაციის ანალიზი. შედეგად მიღებული კორელაციის კოეფიციენტი ნაჩვენებია ლოლიპოპის სახით. მნიშვნელობის ზღვარი დაყენებული იყო p < 0.05-ზე. პროცედურა ჩატარდა R პაკეტის ggplot2 გამოყენებით. მოდელსა და იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის მაჩვენებელთან ასოცირებულ გენის ექსპრესიის დონეებს შორის ურთიერთობის შესასწავლად, ჩვენ ჩავატარეთ ggstatsplot პაკეტი და violin diagram-ის ვიზუალიზაცია.
პანკრეასის კიბოს კლინიკური მკურნალობის ნიმუშების შესაფასებლად, ჩვენ გამოვთვალეთ TCGA-PAAD კოჰორტაში ხშირად გამოყენებული ქიმიოთერაპიული პრეპარატების IC50. მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის ნახევრად ინჰიბიტორული კონცენტრაციების (IC50) განსხვავებები შედარებული იქნა ვილკოქსონის ნიშან-რინგის ტესტის გამოყენებით და შედეგები ნაჩვენებია R-ში pRRophetic-ისა და ggplot2-ის გამოყენებით გენერირებული ჩარჩოების სახით. ყველა მეთოდი შეესაბამება შესაბამის სახელმძღვანელო პრინციპებსა და ნორმებს.
ჩვენი კვლევის სამუშაო პროცესი ნაჩვენებია ნახაზ 1-ში. lncRNA-ებსა და იმუნიტეტთან დაკავშირებულ გენებს შორის კორელაციის ანალიზის გამოყენებით, ჩვენ შევარჩიეთ 724 irlncRNA p < 0.01 და r > 0.4-ით. შემდეგ გავაანალიზეთ GEPIA2-ის დიფერენცირებულად ექსპრესირებული lncRNA-ები (სურათი 2A). პანკრეასის ადენოკარცინომასა და ნორმალურ პანკრეასის ქსოვილს შორის სულ 223 irlncRNA დიფერენცირებულად იყო ექსპრესირებული (|logFC| > 1, FDR < 0.05), რომლებსაც DEirlncRNA-ები ეწოდება.
პროგნოზირებადი რისკის მოდელების აგება. (A) დიფერენციალურად ექსპრესირებული lncRNA-ების ვულკანის დიაგრამა. (B) ლასოს კოეფიციენტების განაწილება 20 DEirlncRNA წყვილისთვის. (C) LASSO კოეფიციენტების განაწილების ნაწილობრივი ალბათობის ვარიაცია. (D) ფორესტის დიაგრამა, რომელიც აჩვენებს 20 DEirlncRNA წყვილის უნივარიაციულ რეგრესიულ ანალიზს.
შემდეგ 223 DEirlncRNA-ს დაწყვილებით შევქმენით 0 ან 1 მატრიცა. სულ იდენტიფიცირებული იქნა 13,687 DEirlncRNA წყვილი. უნივარიაციული და ლასოს რეგრესიული ანალიზის შემდეგ, საბოლოოდ შემოწმდა 20 DEirlncRNA წყვილი პროგნოზული რისკის მოდელის შესაქმნელად (სურათი 2B-D). ლასოს და მრავლობითი რეგრესიული ანალიზის შედეგებზე დაყრდნობით, ჩვენ გამოვთვალეთ რისკის ქულა TCGA-PAAD კოჰორტაში თითოეული პაციენტისთვის (ცხრილი 1). ლასოს რეგრესიული ანალიზის შედეგებზე დაყრდნობით, ჩვენ გამოვთვალეთ რისკის ქულა TCGA-PAAD კოჰორტაში თითოეული პაციენტისთვის. ROC მრუდის AUC იყო 0.905 1-წლიანი რისკის მოდელის პროგნოზირებისთვის, 0.942 2-წლიანი პროგნოზირებისთვის და 0.966 3-წლიანი პროგნოზირებისთვის (სურათი 3A-B). ჩვენ დავადგინეთ ოპტიმალური ზღვრული მნიშვნელობა 3.105, TCGA-PAAD კოჰორტის პაციენტები სტრატიფიცირებული გავხადეთ მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებად და თითოეული პაციენტისთვის გამოვსახეთ გადარჩენის შედეგები და რისკის ქულების განაწილება (სურათი 3C-E). კაპლან-მაიერის ანალიზმა აჩვენა, რომ მაღალი რისკის ჯგუფში PAAD პაციენტების გადარჩენის მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად დაბალი იყო, ვიდრე დაბალი რისკის ჯგუფის პაციენტების (p < 0.001) (სურათი 3F).
პროგნოზული რისკის მოდელების ვალიდურობა. (A) პროგნოზული რისკის მოდელის ROC. (B) 1-, 2- და 3-წლიანი ROC პროგნოზული რისკის მოდელები. (C) პროგნოზული რისკის მოდელის ROC. აჩვენებს ოპტიმალურ ზღვრულ წერტილს. (DE) გადარჩენის სტატუსის განაწილება (D) და რისკის ქულები (E). (F) PAAD პაციენტების კაპლან-მაიერის ანალიზი მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში.
ჩვენ დამატებით შევაფასეთ რისკის ქულების განსხვავებები კლინიკური მახასიათებლების მიხედვით. ზოლის დიაგრამა (სურათი 4A) აჩვენებს კლინიკურ მახასიათებლებსა და რისკის ქულებს შორის ზოგად კავშირს. კერძოდ, ხანდაზმულ პაციენტებს უფრო მაღალი რისკის ქულები ჰქონდათ (სურათი 4B). გარდა ამისა, II სტადიის მქონე პაციენტებს უფრო მაღალი რისკის ქულები ჰქონდათ, ვიდრე I სტადიის მქონე პაციენტებს (სურათი 4C). PAAD პაციენტებში სიმსივნის ხარისხის მიხედვით, მე-3 ხარისხის პაციენტებს უფრო მაღალი რისკის ქულები ჰქონდათ, ვიდრე 1 და 2 ხარისხის პაციენტებს (სურათი 4D). ჩვენ ასევე ჩავატარეთ უნივარიაციული და მრავალვარიანტული რეგრესიული ანალიზები და ვაჩვენეთ, რომ რისკის ქულა (p < 0.001) და ასაკი (p = 0.045) PAAD-ის მქონე პაციენტებში დამოუკიდებელი პროგნოზული ფაქტორები იყო (სურათი 5A-B). ROC მრუდმა აჩვენა, რომ რისკის ქულა სხვა კლინიკურ მახასიათებლებთან შედარებით უკეთესი იყო PAAD-ის მქონე პაციენტების 1-, 2- და 3-წლიანი გადარჩენის პროგნოზირებისას (სურათი 5C-E).
პროგნოზული რისკის მოდელების კლინიკური მახასიათებლები. ჰისტოგრამა (A) აჩვენებს (B) ასაკს, (C) სიმსივნის სტადიას, (D) სიმსივნის ხარისხს, რისკის ქულას და პაციენტების სქესს TCGA-PAAD კოჰორტაში. **p < 0.01
პროგნოზული რისკის მოდელების დამოუკიდებელი პროგნოზირებადი ანალიზი. (AB) პროგნოზული რისკის მოდელებისა და კლინიკური მახასიათებლების უნივარიანტული (A) და მრავალვარიანტული (B) რეგრესიული ანალიზი. (CE) პროგნოზული რისკის მოდელებისა და კლინიკური მახასიათებლების 1-, 2- და 3-წლიანი ROC.
ამიტომ, ჩვენ შევისწავლეთ დროსა და რისკის ქულებს შორის კავშირი. ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ PAAD პაციენტებში რისკის ქულა უკუპროპორციული კორელაციით იყო CD8+ T უჯრედებთან და NK უჯრედებთან (სურათი 6A), რაც მიუთითებს იმუნურ ფუნქციაზე მაღალი რისკის ჯგუფში. ჩვენ ასევე შევაფასეთ იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის განსხვავება მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის და იგივე შედეგები მივიღეთ (სურათი 7). მაღალი რისკის ჯგუფში CD8+ T უჯრედების და NK უჯრედების ინფილტრაცია ნაკლები იყო. ბოლო წლებში, იმუნური ჩეკპოინტის ინჰიბიტორები (ICI) ფართოდ გამოიყენება მყარი სიმსივნეების მკურნალობაში. თუმცა, ICI-ების გამოყენება პანკრეასის კიბოს დროს იშვიათად იყო წარმატებული. ამიტომ, ჩვენ შევაფასეთ იმუნური ჩეკპოინტის გენების ექსპრესია მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში. ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ CTLA-4 და CD161 (KLRB1) ზედმეტად იყო გამოხატული დაბალი რისკის ჯგუფში (სურათი 6B-G), რაც მიუთითებს, რომ PAAD პაციენტები დაბალი რისკის ჯგუფში შეიძლება მგრძნობიარენი იყვნენ ICI-ს მიმართ.
პროგნოზული რისკის მოდელისა და იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის კორელაციის ანალიზი. (A) პროგნოზული რისკის მოდელსა და იმუნური უჯრედების ინფილტრაციას შორის კორელაცია. (BG) მიუთითებს გენის ექსპრესიაზე მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში. (HK) IC50 მნიშვნელობები სპეციფიკური კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატებისთვის მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში. *p < 0.05, **p < 0.01, ns = არ არის მნიშვნელოვანი.
ჩვენ დამატებით შევაფასეთ რისკის ქულებსა და გავრცელებულ ქიმიოთერაპიულ აგენტებს შორის კავშირი TCGA-PAAD კოჰორტაში. ჩვენ მოვიძიეთ პანკრეასის კიბოს დროს ხშირად გამოყენებული კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატები და გავაანალიზეთ მათი IC50 მნიშვნელობების განსხვავებები მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის. შედეგებმა აჩვენა, რომ AZD.2281-ის (ოლაპარიბი) IC50 მნიშვნელობა უფრო მაღალი იყო მაღალი რისკის ჯგუფში, რაც მიუთითებს, რომ მაღალი რისკის ჯგუფში PAAD პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ რეზისტენტობა AZD.2281-ით მკურნალობის მიმართ (სურათი 6H). გარდა ამისა, პაკლიტაქსელის, სორაფენიბის და ერლოტინიბის IC50 მნიშვნელობები უფრო დაბალი იყო მაღალი რისკის ჯგუფში (სურათი 6I-K). ჩვენ ასევე გამოვავლინეთ 34 კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატი მაღალი რისკის ჯგუფში უფრო მაღალი IC50 მნიშვნელობებით და 34 კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატი დაბალი IC50 მნიშვნელობებით მაღალი რისკის ჯგუფში (ცხრილი 2).
არ შეიძლება უარვყოთ, რომ lncRNA-ები, mRNA-ები და miRNA-ები ფართოდ არსებობს და გადამწყვეტ როლს თამაშობენ კიბოს განვითარებაში. არსებობს უამრავი მტკიცებულება, რომელიც ადასტურებს mRNA-ს ან miRNA-ს მნიშვნელოვან როლს კიბოს რამდენიმე ტიპის შემთხვევაში საერთო გადარჩენის პროგნოზირებაში. უდავოა, რომ პროგნოზული რისკის მრავალი მოდელი ასევე ეფუძნება lncRNA-ებს. მაგალითად, ლუოს და სხვების კვლევებმა აჩვენა, რომ LINC01094 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს PC პროლიფერაციასა და მეტასტაზირებაში, ხოლო LINC01094-ის მაღალი ექსპრესია მიუთითებს პანკრეასის კიბოთი დაავადებული პაციენტების დაბალ გადარჩენაზე [16]. ლინის და სხვების მიერ წარმოდგენილმა კვლევამ აჩვენა, რომ lncRNA FLVCR1-AS1-ის დაქვეითება ასოცირდება პანკრეასის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში ცუდ პროგნოზთან [17]. თუმცა, იმუნიტეტთან დაკავშირებული lncRNA-ები შედარებით ნაკლებად განიხილება კიბოთი დაავადებული პაციენტების საერთო გადარჩენის პროგნოზირების თვალსაზრისით. ბოლო დროს დიდი რაოდენობით სამუშაოები მიმართულია პროგნოზული რისკის მოდელების შექმნაზე, რათა პროგნოზირებული იყოს კიბოთი დაავადებული პაციენტების გადარჩენის მაჩვენებელი და შესაბამისად, მკურნალობის მეთოდების კორექტირება [18, 19, 20]. სულ უფრო მეტად აღიარებულია იმუნური ინფილტრატების მნიშვნელოვანი როლი კიბოს დაწყებაში, პროგრესირებასა და მკურნალობაზე, როგორიცაა ქიმიოთერაპია, რეაგირებაში. მრავალრიცხოვანმა კვლევებმა დაადასტურა, რომ სიმსივნის ინფილტრირებული იმუნური უჯრედები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ციტოტოქსიურ ქიმიოთერაპიაზე რეაგირებაში [21, 22, 23]. სიმსივნის იმუნური მიკროგარემო მნიშვნელოვანი ფაქტორია სიმსივნით დაავადებული პაციენტების გადარჩენისთვის [24, 25]. იმუნოთერაპია, განსაკუთრებით ICI თერაპია, ფართოდ გამოიყენება მყარი სიმსივნეების მკურნალობაში [26]. იმუნთან დაკავშირებული გენები ფართოდ გამოიყენება პროგნოზული რისკის მოდელების შესაქმნელად. მაგალითად, სუ და სხვ. იმუნთან დაკავშირებული პროგნოზული რისკის მოდელი ეფუძნება ცილის კოდირების გენებს საკვერცხის კიბოთი დაავადებული პაციენტების პროგნოზის პროგნოზირებისთვის [27]. არაკოდირების გენები, როგორიცაა lncRNA, ასევე შესაფერისია პროგნოზული რისკის მოდელების შესაქმნელად [28, 29, 30]. ლუომ და სხვებმა გამოსცადეს ოთხი იმუნთან დაკავშირებული lncRNA და შექმნეს საშვილოსნოს ყელის კიბოს რისკის პროგნოზირების მოდელი [31]. ხანმა და სხვ. სულ 32 დიფერენცირებულად ექსპრესირებული ტრანსკრიპტი იქნა იდენტიფიცირებული და ამის საფუძველზე შეიქმნა 5 მნიშვნელოვანი ტრანსკრიპტით პროგნოზირების მოდელი, რომელიც შემოთავაზებული იყო, როგორც რეკომენდებული ინსტრუმენტი თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ ბიოფსიით დადასტურებული მწვავე მოცილების პროგნოზირებისთვის [32].
ამ მოდელების უმეტესობა გენის ექსპრესიის დონეებზეა დაფუძნებული, როგორც ცილის კოდირების გენებზე, ასევე არაკოდირების გენებზე. თუმცა, ერთსა და იმავე გენს შეიძლება ჰქონდეს განსხვავებული ექსპრესიის მნიშვნელობები სხვადასხვა გენომში, მონაცემთა ფორმატში და სხვადასხვა პაციენტში, რაც პროგნოზირებად მოდელებში არასტაბილურ შეფასებებს იწვევს. ამ კვლევაში ჩვენ შევქმენით გონივრული მოდელი ორი წყვილი lncRNA-თი, რომელიც დამოუკიდებელია ზუსტი ექსპრესიის მნიშვნელობებისგან.
ამ კვლევაში, იმუნიტეტთან დაკავშირებულ გენებთან კორელაციის ანალიზის გზით, პირველად აღმოვაჩინეთ irlncRNA. დიფერენციალურად ექსპრესირებულ lncRNA-ებთან ჰიბრიდიზაციით გამოვიკვლიეთ 223 DEirlncRNA. მეორეც, გამოქვეყნებული DEirlncRNA დაწყვილების მეთოდის [31] საფუძველზე შევქმენით 0-ან-1 მატრიცა. შემდეგ ჩავატარეთ უნივარიაციული და ლასოს რეგრესიული ანალიზები DEirlncRNA-ს პროგნოზული წყვილების იდენტიფიცირებისა და პროგნოზირებადი რისკის მოდელის შესაქმნელად. დამატებით გავაანალიზეთ რისკის ქულებსა და კლინიკურ მახასიათებლებს შორის კავშირი PAAD-ის მქონე პაციენტებში. აღმოვაჩინეთ, რომ ჩვენი პროგნოზული რისკის მოდელი, როგორც დამოუკიდებელი პროგნოზული ფაქტორი PAAD პაციენტებში, ეფექტურად განასხვავებს მაღალი ხარისხის პაციენტებს დაბალი ხარისხის პაციენტებისგან და მაღალი ხარისხის პაციენტებს დაბალი ხარისხის პაციენტებისგან. გარდა ამისა, პროგნოზული რისკის მოდელის ROC მრუდის AUC მნიშვნელობები იყო 0.905 1-წლიანი პროგნოზისთვის, 0.942 2-წლიანი პროგნოზისთვის და 0.966 3-წლიანი პროგნოზისთვის.
მკვლევარებმა აღნიშნეს, რომ პაციენტები, რომლებსაც CD8+ T უჯრედების მაღალი ინფილტრაცია ჰქონდათ, უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ ICI მკურნალობის მიმართ [33]. სიმსივნის იმუნურ მიკროგარემოში ციტოტოქსიური უჯრედების, CD56 NK უჯრედების, NK უჯრედების და CD8+ T უჯრედების შემცველობის ზრდა შესაძლოა სიმსივნის სუპრესიული ეფექტის ერთ-ერთი მიზეზი იყოს [34]. წინა კვლევებმა აჩვენა, რომ სიმსივნეში ინფილტრირებული CD4(+) T და CD8(+) T-ს მაღალი დონე მნიშვნელოვნად ასოცირდებოდა უფრო ხანგრძლივ გადარჩენასთან [35]. CD8 T უჯრედების დაბალი ინფილტრაცია, ნეოანტიგენის დაბალი დატვირთვა და მაღალი იმუნოსუპრესიული სიმსივნის მიკროგარემო იწვევს ICI თერაპიაზე პასუხის არარსებობას [36]. ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ რისკის ქულა უარყოფითად კორელაციაში იყო CD8+ T უჯრედებთან და NK უჯრედებთან, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ მაღალი რისკის ქულების მქონე პაციენტები შეიძლება არ იყვნენ შესაფერისი ICI მკურნალობისთვის და ჰქონდეთ უარესი პროგნოზი.
CD161 ბუნებრივი კილერის (NK) უჯრედების მარკერია. CD8+CD161+ CAR-ტრანსდუცირებული T უჯრედები ზრდიან სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტურობას in vivo HER2+ პანკრეასის სადინრის ადენოკარცინომის ქსენოტრანსპლანტატის მოდელებში [37]. იმუნური საკონტროლო პუნქტის ინჰიბიტორები მიზნად ისახავენ ციტოტოქსიურ T ლიმფოციტებთან ასოცირებულ ცილა 4-ს (CTLA-4) და დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის ცილა 1-ს (PD-1)/დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის ლიგანდ 1-ს (PD-L1) გზებს და დიდი პოტენციალი აქვთ მრავალ სფეროში. CTLA-4-ის და CD161-ის (KLRB1) ექსპრესია უფრო დაბალია მაღალი რისკის ჯგუფებში, რაც კიდევ ერთხელ მიუთითებს იმაზე, რომ მაღალი რისკის მქონე პაციენტები შეიძლება არ იყვნენ ICI მკურნალობისთვის შესაფერისი. [38]
მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის შესაფერისი მკურნალობის ვარიანტების მოსაძებნად, ჩვენ გავაანალიზეთ სხვადასხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატი და აღმოვაჩინეთ, რომ პაკლიტაქსელი, სორაფენიბი და ერლოტინიბი, რომლებიც ფართოდ გამოიყენება PAAD-ის მქონე პაციენტებში, შეიძლება შესაფერისი იყოს PAAD-ის მქონე მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის. [33]. ჟანგმა და სხვებმა აღმოაჩინეს, რომ დნმ-ის დაზიანებაზე რეაგირების (DDR) ნებისმიერი გზის მუტაციამ შეიძლება გამოიწვიოს ცუდი პროგნოზი პროსტატის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში [39]. პანკრეასის კიბოს ოლაპარიბის მიმდინარე (POLO) კვლევამ აჩვენა, რომ ოლაპარიბით შემანარჩუნებელი თერაპია ახანგრძლივებს პროგრესირებისგან თავისუფალ გადარჩენას პლაცებოსთან შედარებით, პლაცებოზე დაფუძნებული პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიის შემდეგ, პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ პანკრეასის სადინრის ადენოკარცინომა და BRCA1/2 ჩანასახოვანი მუტაციები [40]. ეს მნიშვნელოვან ოპტიმიზმს იძლევა, რომ მკურნალობის შედეგები მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდება პაციენტების ამ ქვეჯგუფში. ამ კვლევაში, AZD.2281-ის (ოლაპარიბი) IC50 მნიშვნელობა უფრო მაღალი იყო მაღალი რისკის ჯგუფში, რაც მიუთითებს, რომ მაღალი რისკის ჯგუფში PAAD-ის მქონე პაციენტები შეიძლება რეზისტენტულნი იყვნენ AZD.2281-ით მკურნალობის მიმართ.
ამ კვლევაში პროგნოზირების მოდელები კარგ პროგნოზირების შედეგებს იძლევა, თუმცა ისინი ანალიტიკურ პროგნოზებს ეფუძნება. მნიშვნელოვანი კითხვაა, თუ როგორ დავადასტუროთ ეს შედეგები კლინიკური მონაცემებით. ენდოსკოპიური წვრილი ნემსით ასპირაციული ულტრაბგერითი გამოკვლევა (EUS-FNA) მყარი და პანკრეასისგარე დაზიანებების დიაგნოსტიკის შეუცვლელ მეთოდად იქცა 85%-იანი მგრძნობელობით და 98%-იანი სპეციფიკურობით [41]. EUS წვრილი ნემსით ბიოფსიის (EUS-FNB) ნემსების გაჩენა ძირითადად FNA-სთან შედარებით აღქმულ უპირატესობებს ეფუძნება, როგორიცაა დიაგნოსტიკური სიზუსტის მაღალი დონე, ნიმუშების მიღება, რომლებიც ინარჩუნებენ ჰისტოლოგიურ სტრუქტურას და ამით იმუნური ქსოვილის გენერირება, რომელიც კრიტიკულია გარკვეული დიაგნოზებისთვის. სპეციალური შეღებვა [42]. ლიტერატურის სისტემატურმა მიმოხილვამ დაადასტურა, რომ FNB ნემსები (განსაკუთრებით 22G) პანკრეასის მასებიდან ქსოვილის აღების ყველაზე მაღალ ეფექტურობას ავლენს [43]. კლინიკურად, პაციენტების მხოლოდ მცირე რაოდენობაა შესაფერისი რადიკალური ოპერაციისთვის და პაციენტების უმეტესობას საწყისი დიაგნოზის დასმის დროს არაოპერირებადი სიმსივნეები აქვს. კლინიკურ პრაქტიკაში, პაციენტების მხოლოდ მცირე ნაწილია შესაფერისი რადიკალური ოპერაციისთვის, რადგან პაციენტების უმეტესობას საწყისი დიაგნოზის დასმის დროს არაოპერირებადი სიმსივნეები აქვს. EUS-FNB-ით და სხვა მეთოდებით პათოლოგიური დადასტურების შემდეგ, როგორც წესი, ირჩევა სტანდარტიზებული არაქირურგიული მკურნალობა, როგორიცაა ქიმიოთერაპია. ჩვენი შემდგომი კვლევითი პროგრამაა ამ კვლევის პროგნოზული მოდელის ტესტირება ქირურგიულ და არაქირურგიულ კოჰორტებში რეტროსპექტული ანალიზის გზით.
საერთო ჯამში, ჩვენმა კვლევამ შექმნა ახალი პროგნოზული რისკის მოდელი, რომელიც დაფუძნებულია დაწყვილებულ irlncRNA-ზე, რომელმაც აჩვენა პერსპექტიული პროგნოზული ღირებულება პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში. ჩვენი პროგნოზული რისკის მოდელი შეიძლება დაეხმაროს PAAD-ის მქონე პაციენტების დიფერენცირებას, რომლებიც შესაფერისია მედიკამენტური მკურნალობისთვის.
მიმდინარე კვლევაში გამოყენებული და გაანალიზებული მონაცემთა ნაკრებები ხელმისაწვდომია შესაბამისი ავტორისგან გონივრული მოთხოვნის შემთხვევაში.
სუი ვენი, გონგ X, ჟუანგ Y. თვითეფექტურობის შუამავალი როლი COVID-19 პანდემიის დროს ნეგატიური ემოციების ემოციურ რეგულირებაში: ჯვარედინი კვლევა. Int J Ment Health Nurs [ჟურნალის სტატია]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
სუი ვენი, გონგ X, ციაო X, ჟანგ ლ, ჩენგ ჯ, დონგ ჯ და სხვ. ოჯახის წევრების შეხედულებები ინტენსიური თერაპიის განყოფილებებში ალტერნატიული გადაწყვეტილების მიღების შესახებ: სისტემატური მიმოხილვა. INT J NURS STUD [ჟურნალის სტატია; მიმოხილვა]. 2023 01/01/2023;137:104391.
ვინსენტ ა., ჰერმან ჯ., შულიხ რ., ჰრუბან რ.ჰ., გოგინს მ. პანკრეასის კიბო. ლანცეტი. [ჟურნალის სტატია; კვლევითი მხარდაჭერა, NIH, ექსტრამურული; კვლევითი მხარდაჭერა, აშშ-ს გარეთ მთავრობა; მიმოხილვა]. 2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
ილიჩი მ., ილიჩი ი. პანკრეასის კიბოს ეპიდემიოლოგია. გასტროენტეროლოგიის მსოფლიო ჟურნალი. [ჟურნალის სტატია, მიმოხილვა]. 2016 28/11/2016;22(44):9694–705.
ლიუ X, ჩენ B, ჩენ J, სან S. პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში საერთო გადარჩენის პროგნოზირების ახალი tp53-თან დაკავშირებული ნომოგრამა. BMC Cancer [ჟურნალის სტატია]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
სიან X, ჟუ X, ჩენ Y, ჰუანგ B, სიანგ W. გადაწყვეტაზე ორიენტირებული თერაპიის გავლენა კიბოსთან დაკავშირებულ დაღლილობაზე ქიმიოთერაპიის მიმღებ კოლორექტალურ კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში: რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა. კიბოს მედდა. [ჟურნალის სტატია; რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა; კვლევა მხარდაჭერილია შეერთებული შტატების ფარგლებს გარეთ მთავრობის მიერ]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
ჟანგ ჩენგი, ჟენგ ვენი, ლუ ი, შან ლ, სიუ დონგი, პან ი და სხვ. პოსტოპერაციული კარცინოემბრიონული ანტიგენის (CEA) დონეები პროგნოზირებს კოლორექტალური კიბოს რეზექციის შემდეგ შედეგს პაციენტებში, რომლებსაც ოპერაციამდე ნორმალური CEA დონე აქვთ. ტრანსლაციური კიბოს კვლევის ცენტრი. [ჟურნალის სტატია]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
ჰონგ ვენი, ლიანგ ლი, გუ იუ, ცი ძი, ციუ ჰუა, იანგ X და სხვ. იმუნურ-დაკავშირებული lncRNA-ები წარმოქმნიან ახალ ხელმოწერებს და პროგნოზირებენ ადამიანის ჰეპატოცელულარული კარცინომის იმუნურ ლანდშაფტს. Mol Ther ნუკლეინის მჟავები [ჟურნალის სტატია]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
ტოფი რ.ჯ., ჟუ ი., შულიჩი რდ. პანკრეასის კიბოს იმუნოთერაპია: ბარიერები და გარღვევები. ენის კუჭ-ნაწლავის ქირურგი [ჟურნალის სტატია; მიმოხილვა]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
ჰალი რ., მბიტა ზ., დლამინი ზ. გრძელი არაკოდირებული რნმ-ები (LncRNAs), ვირუსული სიმსივნის გენომიკა და აბერანტული სპლაისინგის მოვლენები: თერაპიული შედეგები. AM J CANCER RES [ჟურნალის სტატია; მიმოხილვა]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
ვანგ ჯ., ჩენ პ., ჟანგ ი., დინგ ჯ., იანგ ი., ლი ჰ. 11-ენდომეტრიუმის კიბოს პროგნოზთან დაკავშირებული lncRNA ხელმოწერების იდენტიფიკაცია. მეცნიერების მიღწევები [ჟურნალის სტატია]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
ჯიანგ ს., რენ ჰ., ლიუ ს., ლუ ზ., სიუ ა., ცინ ს. და სხვ. რნმ-შემაკავშირებელი ცილის პროგნოზული გენების და წამლის კანდიდატების ყოვლისმომცველი ანალიზი პაპილარული უჯრედის თირკმლის უჯრედის კარცინომის დროს. პრეგენ. [ჟურნალის სტატია]. 2021 01/20/2021;12:627508.
ლი X, ჩენ ჯ., იუ ქ., ჰუანგ X, ლიუ ზ., ვანგ X და სხვ. აუტოფაგიასთან დაკავშირებული გრძელი არაკოდირებული რნმ-ის მახასიათებლები პროგნოზირებს სარძევე ჯირკვლის კიბოს პროგნოზს. pregen. [ჟურნალის სტატია]. 2021 01/20/2021;12:569318.
ჟოუ მ., ჟანგ ზ., ჟაო ს., ბაო ს., ჩენგ ლ., სან ჯ. იმუნო-დაკავშირებული ექვსი lncRNA ხელმოწერა აუმჯობესებს პროგნოზს მულტიფორმული გლიობლასტომის დროს. MOL ნეირობიოლოგია. [ჟურნალის სტატია]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
ვუ ბ, ვანგ ქ, ფეი ჯ, ბაო ი, ვანგ ს, სონგ ზ და სხვ. ახალი ტრი-ლცრნმ ხელმოწერა პანკრეასის კიბოთი დაავადებული პაციენტების გადარჩენას პროგნოზირებს. ონკოლის წარმომადგენლები. [ჟურნალის სტატია]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
ლუო ს., ლინ კ., ჰუ ს., ჟუ ს., ჟუ ჯ., ჟუ ზ. LINC01094 ხელს უწყობს პანკრეასის კიბოს პროგრესირებას LIN28B ექსპრესიისა და PI3K/AKT გზის რეგულირებით სპონგური miR-577-ის მეშვეობით. Mol Therapeutics – ნუკლეინის მჟავები. 2021;26:523–35.
ლინ ჯ., ჟაი ს., ზოუ ს., სუ ზ., ჟანგ ჯ., ჯიანგ ლ. და სხვ. lncRNA FLVCR1-AS1-სა და KLF10-ს შორის დადებითმა უკუკავშირმა შესაძლოა შეაფერხოს პანკრეასის კიბოს პროგრესირება PTEN/AKT გზით. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
ჟოუ X, ლიუ X, ზენგ X, ვუ D, ლიუ L. ჰეპატოცელულარული კარცინომის დროს საერთო გადარჩენის პროგნოზირების ცამეტი გენის იდენტიფიკაცია. Biosci Rep [ჟურნალის სტატია]. 2021 04/09/2021.
გამოქვეყნების დრო: 2023 წლის 22 სექტემბერი