პანკრეასის კიბო ერთ-ერთი ყველაზე მომაკვდინებელი სიმსივნეა მსოფლიოში ცუდი პროგნოზით.ამიტომ, ზუსტი პროგნოზირების მოდელია საჭირო პანკრეასის კიბოს მაღალი რისკის მქონე პაციენტების იდენტიფიცირებისთვის, რათა მორგებული იყოს მკურნალობა და გააუმჯობესოს ამ პაციენტების პროგნოზი.
ჩვენ მივიღეთ კიბოს გენომის ატლასის (TCGA) პანკრეასის ადენოკარცინომის (PAAD) RNAseq მონაცემები UCSC Xena მონაცემთა ბაზიდან, დავადგინეთ იმუნიტეტის დაკავშირებული lncRNAs (irlncRNAs) კორელაციური ანალიზის მეშვეობით და დავადგინეთ განსხვავებები TCGA და ნორმალური პანკრეასის ადენოკარცინომის ქსოვილებს შორის.DEirlncRNA) TCGA-დან და პანკრეასის ქსოვილის გენოტიპური ქსოვილის ექსპრესია (GTEx).შემდგომი უნივარიატიული და ლასო რეგრესიის ანალიზები ჩატარდა პროგნოზული ხელმოწერის მოდელების ასაგებად.შემდეგ ჩვენ გამოვთვალეთ ფართობი მრუდის ქვეშ და დავადგინეთ ოპტიმალური ათვლის მნიშვნელობა მაღალი და დაბალი რისკის მქონე პანკრეასის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების იდენტიფიცირებისთვის.კლინიკური მახასიათებლების, იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის, იმუნოსუპრესიული მიკროგარემოსა და ქიმიოთერაპიული რეზისტენტობის შესადარებლად პანკრეასის მაღალი და დაბალი რისკის მქონე პაციენტებში.
ჩვენ გამოვავლინეთ 20 DEirlncRNA წყვილი და დავაჯგუფეთ პაციენტები ოპტიმალური ათვლის მნიშვნელობის მიხედვით.ჩვენ ვაჩვენეთ, რომ ჩვენი პროგნოზული ხელმოწერის მოდელს აქვს მნიშვნელოვანი ეფექტურობა PAAD-ის მქონე პაციენტების პროგნოზის პროგნოზირებაში.ROC მრუდის AUC არის 0.905 1-წლიანი პროგნოზისთვის, 0.942 2-წლიანი პროგნოზისთვის და 0.966 3-წლიანი პროგნოზისთვის.მაღალი რისკის მქონე პაციენტებს ჰქონდათ გადარჩენის დაბალი მაჩვენებელი და უარესი კლინიკური მახასიათებლები.ჩვენ ასევე ვაჩვენეთ, რომ მაღალი რისკის მქონე პაციენტები იმუნოსუპრესიულნი არიან და შესაძლოა განუვითარდეთ იმუნოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობა.სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების შეფასება, როგორიცაა პაკლიტაქსელი, სორაფენიბი და ერლოტინიბი, გამოთვლითი პროგნოზირების ინსტრუმენტებზე დაყრდნობით შეიძლება იყოს შესაბამისი PAAD-ით მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის.
საერთო ჯამში, ჩვენმა კვლევამ დაადგინა ახალი პროგნოზული რისკის მოდელი, რომელიც დაფუძნებულია დაწყვილებულ irlncRNA-ზე, რომელმაც აჩვენა პერსპექტიული პროგნოზული მნიშვნელობა პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში.ჩვენი პროგნოზული რისკის მოდელი შეიძლება დაეხმაროს PAAD-ის მქონე პაციენტების დიფერენცირებას, რომლებიც შესაფერისია სამედიცინო მკურნალობისთვის.
პანკრეასის კიბო ავთვისებიანი სიმსივნეა ხუთწლიანი გადარჩენის დაბალი მაჩვენებლით და მაღალი ხარისხით.დიაგნოზის დროს პაციენტების უმეტესობა უკვე მოწინავე სტადიაშია.COVID-19-ის ეპიდემიის კონტექსტში ექიმები და ექთნები უზარმაზარ ზეწოლას განიცდიან პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობისას და პაციენტების ოჯახები ასევე განიცდიან მრავალ ზეწოლას მკურნალობის გადაწყვეტილების მიღებისას [1, 2].მიუხედავად იმისა, რომ დიდი პროგრესი იქნა მიღწეული DOAD-ების მკურნალობაში, როგორიცაა ნეოადიუვანტური თერაპია, ქირურგიული რეზექცია, სხივური თერაპია, ქიმიოთერაპია, მიზანმიმართული მოლეკულური თერაპია და იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორები (ICIs), პაციენტების მხოლოდ 9% გადარჩება დიაგნოზიდან ხუთი წლის შემდეგ [3. ].], 4].იმის გამო, რომ პანკრეასის ადენოკარცინომის ადრეული სიმპტომები ატიპიურია, პაციენტებს, როგორც წესი, უსვამენ მეტასტაზების დიაგნოზს მოწინავე ეტაპზე [5].ამიტომ, მოცემული პაციენტისთვის ინდივიდუალურმა ყოვლისმომცველმა მკურნალობამ უნდა შეაფასოს მკურნალობის ყველა ვარიანტის დადებითი და უარყოფითი მხარეები, არა მხოლოდ გადარჩენის გახანგრძლივების, არამედ ცხოვრების ხარისხის გასაუმჯობესებლად [6].ამიტომ, ეფექტური პროგნოზირების მოდელი აუცილებელია პაციენტის პროგნოზის ზუსტად შესაფასებლად [7].ამრიგად, შეიძლება შეირჩეს შესაბამისი მკურნალობა PAAD-ის მქონე პაციენტების გადარჩენისა და ცხოვრების ხარისხის დასაბალანსებლად.
PAAD-ის ცუდი პროგნოზი ძირითადად განპირობებულია ქიმიოთერაპიული პრეპარატების მიმართ რეზისტენტობით.ბოლო წლებში იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორები ფართოდ გამოიყენება მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ [8].თუმცა, ICI-ების გამოყენება პანკრეასის კიბოს დროს იშვიათად არის წარმატებული [9].აქედან გამომდინარე, მნიშვნელოვანია პაციენტების იდენტიფიცირება, რომლებსაც შეუძლიათ ისარგებლონ ICI თერაპიით.
გრძელი არაკოდიციური რნმ (lncRNA) არის არაკოდიციური რნმ-ის ტიპი, ტრანსკრიპტებით >200 ნუკლეოტიდით.LncRNA-ები ფართოდ არის გავრცელებული და შეადგენს ადამიანის ტრანსკრიპტომის დაახლოებით 80%-ს [10].სამუშაოების დიდმა ნაწილმა აჩვენა, რომ lncRNA-ზე დაფუძნებულ პროგნოზულ მოდელებს ეფექტურად შეუძლიათ პაციენტის პროგნოზის პროგნოზირება [11, 12].მაგალითად, 18 აუტოფაგიასთან დაკავშირებული lncRNA იდენტიფიცირებული იყო სარძევე ჯირკვლის კიბოს პროგნოზული ხელმოწერების გენერირებისთვის [13].ექვსი სხვა იმუნური დაკავშირებული lncRNA იქნა გამოყენებული გლიომის პროგნოზული მახასიათებლების დასადგენად [14].
პანკრეასის კიბოს დროს, ზოგიერთმა კვლევამ დაადგინა lncRNA-ზე დაფუძნებული ხელმოწერები პაციენტის პროგნოზის პროგნოზირებისთვის.3-lncRNA ხელმოწერა შეიქმნა პანკრეასის ადენოკარცინომაში, რომლის ფართობი ROC მრუდის ქვეშ (AUC) არის მხოლოდ 0,742 და საერთო გადარჩენა (OS) 3 წელი [15].გარდა ამისა, lncRNA გამოხატვის მნიშვნელობები განსხვავდება სხვადასხვა გენომში, მონაცემთა სხვადასხვა ფორმატში და სხვადასხვა პაციენტში, და პროგნოზირებადი მოდელის შესრულება არასტაბილურია.ამიტომ, ჩვენ ვიყენებთ მოდელირების ახალ ალგორითმს, დაწყვილებასა და გამეორებას, იმუნიტეტთან დაკავშირებული lncRNA (irlncRNA) ხელმოწერების შესაქმნელად, რათა შევქმნათ უფრო ზუსტი და სტაბილური პროგნოზირებადი მოდელი [8].
ნორმალიზებული RNAseq მონაცემები (FPKM) და კლინიკური პანკრეასის კიბოს TCGA და გენოტიპის ქსოვილის ექსპრესიის (GTEx) მონაცემები მიღებული იყო UCSC XENA მონაცემთა ბაზიდან (https://xenabrowser.net/datapages/).GTF ფაილები მიღებული იქნა Ensembl მონაცემთა ბაზიდან (http://asia.ensembl.org) და გამოიყენებოდა lncRNA გამოხატვის პროფილების ამოსაღებად RNAseq-დან.ჩვენ ჩამოვტვირთეთ იმუნიტეტთან დაკავშირებული გენები ImmPort მონაცემთა ბაზიდან (http://www.immport.org) და დავადგინეთ იმუნიტეტთან დაკავშირებული lncRNAs (irlncRNAs) კორელაციური ანალიზის გამოყენებით (p <0.001, r > 0.4).დიფერენციალურად გამოხატული irlncRNA-ების (DEirlncRNAs) იდენტიფიცირება irlncRNA-ების და დიფერენციალურად გამოხატული lncRNA-ების გადაკვეთით, მიღებული GEPIA2 მონაცემთა ბაზიდან (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) TCGA-PAAD კოჰორტაში (|logFC| > 1 და FDR ) <0.05).
ეს მეთოდი ადრე იყო მოხსენებული [8].კონკრეტულად, ჩვენ ვაშენებთ X-ს დაწყვილებული lncRNA A და lncRNA B-ის ჩასანაცვლებლად. როდესაც lncRNA A-ს გამოხატვის მნიშვნელობა უფრო მაღალია, ვიდრე lncRNA B-ის გამოხატვის მნიშვნელობა, X განისაზღვრება როგორც 1, წინააღმდეგ შემთხვევაში X განისაზღვრება როგორც 0. აქედან გამომდინარე, შეგვიძლია მივიღოთ მატრიცა 0 ან – 1. მატრიცის ვერტიკალური ღერძი წარმოადგენს თითოეულ ნიმუშს, ხოლო ჰორიზონტალური ღერძი წარმოადგენს თითოეულ DEirlncRNA წყვილს 0 ან 1 მნიშვნელობით.
უნივარიატიული რეგრესიის ანალიზი, რასაც მოჰყვა ლასო რეგრესია, გამოყენებული იყო პროგნოზული DEirlncRNA წყვილების სკრინინგისთვის.ლასო რეგრესიის ანალიზმა გამოიყენა 10-ჯერადი ჯვარედინი ვალიდაცია, რომელიც განმეორდა 1000-ჯერ (p <0.05), 1000 შემთხვევითი სტიმულით ყოველ პერსპექტივაში.როდესაც თითოეული DEirlncRNA წყვილის სიხშირე 100-ჯერ აჭარბებდა 1000 ციკლში, DEirlncRNA წყვილი შეირჩა პროგნოზული რისკის მოდელის შესაქმნელად.შემდეგ ჩვენ გამოვიყენეთ AUC მრუდი, რათა ვიპოვოთ ოპტიმალური ათვლის მნიშვნელობა PAAD პაციენტების მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებად კლასიფიკაციისთვის.თითოეული მოდელის AUC მნიშვნელობა ასევე გამოითვალა და გამოსახული იყო მრუდის სახით.თუ მრუდი მიაღწევს უმაღლეს წერტილს, რომელიც მიუთითებს მაქსიმალურ AUC მნიშვნელობაზე, გაანგარიშების პროცესი ჩერდება და მოდელი ითვლება საუკეთესო კანდიდატად.აშენდა 1-, 3- და 5-წლიანი ROC მრუდის მოდელები.პროგნოზული რისკის მოდელის დამოუკიდებელი პროგნოზირებადი შესრულების შესასწავლად გამოყენებული იყო უნივარიატიული და მრავალვარიანტული რეგრესიის ანალიზები.
გამოიყენეთ შვიდი ინსტრუმენტი იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის სიჩქარის შესასწავლად, მათ შორის XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS და CIBERSORT.იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის მონაცემები ჩამოტვირთული იყო TIMER2 მონაცემთა ბაზიდან (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3).იმუნური ინფილტრაციული უჯრედების შემცველობის განსხვავება აშენებული მოდელის მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის გაანალიზდა Wilcoxon signed-rank ტესტის გამოყენებით, შედეგები ნაჩვენებია კვადრატულ გრაფიკზე.Spearman-ის კორელაციური ანალიზი ჩატარდა რისკის ქულის მნიშვნელობებსა და იმუნოინფილტრაციულ უჯრედებს შორის კავშირის გასაანალიზებლად.შედეგად მიღებული კორელაციის კოეფიციენტი ნაჩვენებია ლოლიპოპის სახით.მნიშვნელოვნების ბარიერი დაყენებული იყო p <0,05.პროცედურა ჩატარდა R პაკეტის ggplot2 გამოყენებით.იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის სიჩქარესთან დაკავშირებული მოდელისა და გენის ექსპრესიის დონეებს შორის კავშირის შესამოწმებლად, ჩვენ შევასრულეთ ggstatsplot პაკეტი და ვიოლინოს ნაკვეთის ვიზუალიზაცია.
პანკრეასის კიბოს კლინიკური მკურნალობის შაბლონების შესაფასებლად, ჩვენ გამოვთვალეთ IC50 საყოველთაოდ გამოყენებული ქიმიოთერაპიული პრეპარატების TCGA-PAAD კოჰორტაში.განსხვავებები ნახევრად ინჰიბიტორულ კონცენტრაციებში (IC50) მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის შედარებული იყო Wilcoxon signed-rank ტესტის გამოყენებით, და შედეგები ნაჩვენებია, როგორც boxplots გენერირებული pRRophetic-ისა და ggplot2-ის გამოყენებით R-ში. ყველა მეთოდი შეესაბამება შესაბამის გაიდლაინებსა და ნორმებს.
ჩვენი კვლევის სამუშაო პროცესი ნაჩვენებია სურათზე 1. lncRNA-სა და იმუნიტეტთან დაკავშირებულ გენებს შორის კორელაციური ანალიზის გამოყენებით, ჩვენ შევარჩიეთ 724 irlncRNA p <0.01 და r > 0.4.ჩვენ შემდეგ გავაანალიზეთ GEPIA2-ის დიფერენციალურად გამოხატული lncRNAs (სურათი 2A).სულ 223 irlncRNA იყო დიფერენციალურად გამოხატული პანკრეასის ადენოკარცინომასა და პანკრეასის ნორმალურ ქსოვილს შორის (|logFC| > 1, FDR <0.05), სახელად DEirlncRNAs.
პროგნოზირებადი რისკის მოდელების აგება.(A) ვულკანური დიაგრამა დიფერენციალურად გამოხატული lncRNAs.(B) ლასო კოეფიციენტების განაწილება DEirlncRNA 20 წყვილისთვის.(C) LASSO კოეფიციენტის განაწილების ნაწილობრივი ალბათობის ვარიაცია.(D) ტყის ნაკვეთი, რომელიც აჩვენებს 20 DEirlncRNA წყვილის ერთვარიანტულ რეგრესიის ანალიზს.
ჩვენ შემდეგ ავაშენეთ 0 ან 1 მატრიცა 223 DEirlncRNA-ის დაწყვილებით.სულ გამოვლინდა 13687 DEirlncRNA წყვილი.უნივარიატიული და ლასო რეგრესიული ანალიზის შემდეგ, 20 DEirlncRNA წყვილი საბოლოოდ იქნა ტესტირება პროგნოზული რისკის მოდელის შესაქმნელად (სურათი 2B-D).ლასოს და მრავალჯერადი რეგრესიის ანალიზის შედეგებზე დაყრდნობით, ჩვენ გამოვთვალეთ რისკის ქულა თითოეული პაციენტისთვის TCGA-PAAD კოჰორტაში (ცხრილი 1).ლასო რეგრესიის ანალიზის შედეგებზე დაყრდნობით, ჩვენ გამოვთვალეთ რისკის ქულა თითოეული პაციენტისთვის TCGA-PAAD კოჰორტაში.ROC მრუდის AUC იყო 0.905 1-წლიანი რისკის მოდელის პროგნოზისთვის, 0.942 2-წლიანი პროგნოზისთვის და 0.966 3-წლიანი პროგნოზისთვის (სურათი 3A-B).ჩვენ დავადგინეთ ოპტიმალური ათვლის მნიშვნელობა 3.105, დავაფიქსირეთ TCGA-PAAD კოჰორტის პაციენტები მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებად და დავხატეთ გადარჩენის შედეგები და რისკის ქულების განაწილება თითოეული პაციენტისთვის (სურათი 3C-E).კაპლან-მეიერის ანალიზმა აჩვენა, რომ PAAD პაციენტების გადარჩენა მაღალი რისკის ჯგუფში იყო მნიშვნელოვნად დაბალი, ვიდრე დაბალი რისკის ჯგუფის პაციენტების (p <0.001) (სურათი 3F).
პროგნოზული რისკის მოდელების ვალიდობა.(A) პროგნოზული რისკის მოდელის ROC.(B) 1-, 2- და 3-წლიანი ROC პროგნოზული რისკის მოდელები.(C) პროგნოზული რისკის მოდელის ROC.აჩვენებს ოპტიმალურ ათვლის წერტილს.(DE) გადარჩენის სტატუსის (D) და რისკის ქულების (E) განაწილება.(F) PAAD პაციენტების კაპლან-მეიერის ანალიზი მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში.
ჩვენ შემდგომ შევაფასეთ განსხვავებები რისკის ქულებს კლინიკური მახასიათებლების მიხედვით.ზოლის დიაგრამა (სურათი 4A) გვიჩვენებს საერთო კავშირს კლინიკურ მახასიათებლებსა და რისკის ქულებს შორის.კერძოდ, ხანდაზმულ პაციენტებს ჰქონდათ მაღალი რისკის ქულები (სურათი 4B).გარდა ამისა, II სტადიის მქონე პაციენტებს ჰქონდათ უფრო მაღალი რისკის ქულები, ვიდრე I სტადიის მქონე პაციენტებს (სურათი 4C).რაც შეეხება სიმსივნის ხარისხს PAAD პაციენტებში, მე-3 ხარისხის პაციენტებს ჰქონდათ უფრო მაღალი რისკის ქულები, ვიდრე 1 და 2 ხარისხის პაციენტებს (სურათი 4D).ჩვენ შემდგომ ჩავატარეთ უნივარიატიული და მრავალვარიანტული რეგრესიის ანალიზები და ვაჩვენეთ, რომ რისკის ქულა (p <0.001) და ასაკი (p = 0.045) იყო დამოუკიდებელი პროგნოზული ფაქტორები PAAD-ის მქონე პაციენტებში (სურათი 5A-B).ROC მრუდმა აჩვენა, რომ რისკის ქულა აღემატებოდა სხვა კლინიკურ მახასიათებლებს PAAD-ის მქონე პაციენტების 1-, 2- და 3-წლიანი გადარჩენის პროგნოზირებისას (სურათი 5C-E).
პროგნოზული რისკის მოდელების კლინიკური მახასიათებლები.ჰისტოგრამა (A) აჩვენებს (B) ასაკს, (C) სიმსივნის სტადიას, (D) სიმსივნის ხარისხს, რისკის ქულას და პაციენტების სქესს TCGA-PAAD კოჰორტაში.**p <0.01
პროგნოზული რისკის მოდელების დამოუკიდებელი პროგნოზული ანალიზი.(AB) პროგნოზული რისკის მოდელებისა და კლინიკური მახასიათებლების უნივარიატული (A) და მრავალვარიანტული (B) რეგრესიული ანალიზი.(CE) 1-, 2- და 3-წლიანი ROC პროგნოზული რისკის მოდელებისთვის და კლინიკური მახასიათებლებისთვის
ამიტომ, ჩვენ გამოვიკვლიეთ კავშირი დროისა და რისკის ქულებს შორის.ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ რისკის ქულა PAAD პაციენტებში იყო საპირისპირო კორელაცია CD8+ T უჯრედებთან და NK უჯრედებთან (სურათი 6A), რაც მიუთითებს დათრგუნულ იმუნურ ფუნქციაზე მაღალი რისკის ჯგუფში.ჩვენ ასევე შევაფასეთ განსხვავება იმუნური უჯრედების ინფილტრაციაში მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის და ვიპოვეთ იგივე შედეგები (სურათი 7).დაბალი იყო CD8+ T უჯრედების და NK უჯრედების ინფილტრაცია მაღალი რისკის ჯგუფში.ბოლო წლებში, იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორები (ICI) ფართოდ გამოიყენება მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ.თუმცა, ICI-ების გამოყენება პანკრეასის კიბოს დროს იშვიათად იყო წარმატებული.ამიტომ, ჩვენ შევაფასეთ იმუნური გამშვები პუნქტის გენების გამოხატულება მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში.ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ CTLA-4 და CD161 (KLRB1) იყო ზედმეტად გამოხატული დაბალი რისკის ჯგუფში (სურათი 6B-G), რაც მიუთითებს იმაზე, რომ PAAD პაციენტები დაბალი რისკის ჯგუფში შეიძლება იყვნენ მგრძნობიარენი ICI-ს მიმართ.
პროგნოზული რისკის მოდელისა და იმუნური უჯრედების ინფილტრაციის კორელაციური ანალიზი.(A) კორელაცია პროგნოზული რისკის მოდელსა და იმუნური უჯრედების ინფილტრაციას შორის.(BG) მიუთითებს გენის ექსპრესიას მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში.(HK) IC50 მნიშვნელობები სპეციფიკური კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებებისთვის მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებში.*p <0.05, **p <0.01, ns = არ არის მნიშვნელოვანი
ჩვენ შემდგომ შევაფასეთ კავშირი რისკის ქულებსა და საერთო ქიმიოთერაპიის აგენტებს შორის TCGA-PAAD კოჰორტაში.ჩვენ ვეძებდით კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებებს პანკრეასის კიბოს დროს და გავაანალიზეთ განსხვავებები მათ IC50 მნიშვნელობებში მაღალი და დაბალი რისკის ჯგუფებს შორის.შედეგებმა აჩვენა, რომ AZD.2281 (ოლაპარიბი) IC50 მნიშვნელობა უფრო მაღალი იყო მაღალი რისკის ჯგუფში, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ PAAD პაციენტები მაღალი რისკის ჯგუფში შეიძლება იყვნენ რეზისტენტული AZD.2281 მკურნალობის მიმართ (სურათი 6H).გარდა ამისა, პაკლიტაქსელის, სორაფენიბის და ერლოტინიბის IC50 მნიშვნელობები დაბალი იყო მაღალი რისკის ჯგუფში (სურათი 6I-K).ჩვენ შემდგომ გამოვავლინეთ 34 კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატი მაღალი IC50 მნიშვნელობებით მაღალი რისკის ჯგუფში და 34 კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატი დაბალი IC50 მნიშვნელობებით მაღალი რისკის ჯგუფში (ცხრილი 2).
არ შეიძლება უარვყოთ, რომ lncRNAs, mRNAs და miRNAs ფართოდ არსებობს და გადამწყვეტ როლს თამაშობენ კიბოს განვითარებაში.არსებობს უამრავი მტკიცებულება, რომელიც მხარს უჭერს mRNA-ს ან miRNA-ს მნიშვნელოვან როლს კიბოს რამდენიმე სახეობის საერთო გადარჩენის პროგნოზირებაში.ეჭვგარეშეა, მრავალი პროგნოზული რისკის მოდელი ასევე დაფუძნებულია lncRNA-ზე.მაგალითად, ლუო და სხვ.კვლევებმა აჩვენა, რომ LINC01094 თამაშობს საკვანძო როლს კომპიუტერის პროლიფერაციასა და მეტასტაზებში, ხოლო LINC01094-ის მაღალი გამოხატულება მიუთითებს პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტების ცუდ გადარჩენაზე [16].ლინისა და სხვების მიერ წარმოდგენილი კვლევა.კვლევებმა აჩვენა, რომ lncRNA FLVCR1-AS1-ის დაქვეითება დაკავშირებულია ცუდ პროგნოზთან პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში [17].თუმცა, იმუნიტეტთან დაკავშირებული lncRNAs შედარებით ნაკლებად განიხილება კიბოს პაციენტების საერთო გადარჩენის პროგნოზირების თვალსაზრისით.ბოლო დროს დიდი სამუშაო იყო ორიენტირებული პროგნოზული რისკის მოდელების შექმნაზე კიბოს პაციენტების გადარჩენის პროგნოზირებისთვის და ამით მკურნალობის მეთოდების კორექტირებისთვის [18, 19, 20].იზრდება იმუნური ინფილტრატების მნიშვნელოვანი როლის აღიარება კიბოს დაწყებაში, პროგრესირებასა და მკურნალობაზე, როგორიცაა ქიმიოთერაპია.მრავალრიცხოვანმა კვლევამ დაადასტურა, რომ სიმსივნური ინფილტრატი იმუნური უჯრედები თამაშობენ გადამწყვეტ როლს ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის პასუხში [21, 22, 23].სიმსივნის იმუნური მიკროგარემო არის მნიშვნელოვანი ფაქტორი სიმსივნური პაციენტების გადარჩენაში [24, 25].იმუნოთერაპია, განსაკუთრებით ICI თერაპია, ფართოდ გამოიყენება მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ [26].იმუნურთან დაკავშირებული გენები ფართოდ გამოიყენება პროგნოზული რისკის მოდელების შესაქმნელად.მაგალითად, სუ და სხვ.იმუნიტეტთან დაკავშირებული პროგნოზული რისკის მოდელი დაფუძნებულია ცილის კოდირებულ გენებზე საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტების პროგნოზის პროგნოზირებისთვის [27].არაკოდიციური გენები, როგორიცაა lncRNAs ასევე შესაფერისია პროგნოზული რისკის მოდელების შესაქმნელად [28, 29, 30].ლუომ და სხვებმა გამოსცადეს ოთხი იმუნურთან დაკავშირებული lncRNA და შექმნეს საშვილოსნოს ყელის კიბოს რისკის პროგნოზირებადი მოდელი [31].ხანი და სხვ.იდენტიფიცირებული იყო სულ 32 დიფერენციალურად გამოხატული ტრანსკრიპტი და ამის საფუძველზე შეიქმნა პროგნოზირების მოდელი 5 მნიშვნელოვანი ტრანსკრიპტით, რომელიც შემოთავაზებული იყო, როგორც რეკომენდირებული ინსტრუმენტი ბიოფსიით დადასტურებული მწვავე უარყოფის პროგნოზირებისთვის თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ [32].
ამ მოდელების უმეტესობა დაფუძნებულია გენის ექსპრესიის დონეებზე, ან პროტეინის კოდირებულ გენებზე ან არაკოდირებულ გენებზე.თუმცა, ერთსა და იმავე გენს შეიძლება ჰქონდეს განსხვავებული გამოხატვის მნიშვნელობები სხვადასხვა გენომებში, მონაცემთა ფორმატში და სხვადასხვა პაციენტებში, რაც იწვევს არასტაბილურ შეფასებებს პროგნოზირებულ მოდელებში.ამ კვლევაში ჩვენ ავაშენეთ გონივრული მოდელი ორი წყვილი lncRNA, ზუსტი გამოხატვის მნიშვნელობებისაგან დამოუკიდებლად.
ამ კვლევაში ჩვენ პირველად დავადგინეთ irlncRNA იმუნიტეტთან დაკავშირებულ გენებთან კორელაციის ანალიზით.ჩვენ შევამოწმეთ 223 DEirlncRNA ჰიბრიდიზაციით დიფერენციალურად გამოხატული lncRNA-ებით.მეორე, ჩვენ ავაშენეთ 0-ან-1 მატრიცა გამოქვეყნებული DEirlncRNA დაწყვილების მეთოდის საფუძველზე [31].შემდეგ ჩვენ ჩავატარეთ უნივარიატიული და ლასო რეგრესიული ანალიზები პროგნოზული DEirlncRNA წყვილების გამოსავლენად და პროგნოზირებადი რისკის მოდელის შესაქმნელად.ჩვენ შემდგომ გავაანალიზეთ კავშირი რისკის ქულებსა და კლინიკურ მახასიათებლებს შორის PAAD-ის მქონე პაციენტებში.ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ ჩვენი პროგნოზული რისკის მოდელს, როგორც დამოუკიდებელ პროგნოზულ ფაქტორს PAAD პაციენტებში, შეუძლია ეფექტურად განასხვავოს მაღალი კლასის პაციენტები დაბალი კლასის პაციენტებისგან და მაღალი კლასის პაციენტები დაბალი ხარისხის პაციენტებისგან.გარდა ამისა, პროგნოზული რისკის მოდელის ROC მრუდის AUC მნიშვნელობები იყო 0.905 1-წლიანი პროგნოზისთვის, 0.942 2-წლიანი პროგნოზისთვის და 0.966 3-წლიანი პროგნოზისთვის.
მკვლევარებმა განაცხადეს, რომ CD8+ T უჯრედების მაღალი ინფილტრაციის მქონე პაციენტები უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ ICI მკურნალობის მიმართ [33].სიმსივნის იმუნურ მიკროგარემოში ციტოტოქსიური უჯრედების, CD56 NK უჯრედების, NK უჯრედების და CD8+ T უჯრედების შემცველობის ზრდა შეიძლება იყოს სიმსივნის დამთრგუნველი ეფექტის ერთ-ერთი მიზეზი [34].წინა კვლევებმა აჩვენა, რომ სიმსივნური ინფილტრაციული CD4(+) T და CD8(+) T-ის უფრო მაღალი დონე მნიშვნელოვნად იყო დაკავშირებული ხანგრძლივ გადარჩენასთან [35].CD8 T უჯრედების ცუდი ინფილტრაცია, დაბალი ნეოანტიგენური დატვირთვა და უაღრესად იმუნოსუპრესიული სიმსივნის მიკროგარემო იწვევს ICI თერაპიაზე პასუხის ნაკლებობას [36].ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ რისკის ქულა უარყოფითად იყო დაკავშირებული CD8+ T უჯრედებთან და NK უჯრედებთან, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ მაღალი რისკის ქულების მქონე პაციენტები შეიძლება არ იყვნენ შესაფერისი ICI მკურნალობისთვის და აქვთ უარესი პროგნოზი.
CD161 არის ბუნებრივი მკვლელი (NK) უჯრედების მარკერი.CD8+CD161+ CAR-ტრანსდუცირებული T უჯრედები განაპირობებს გაძლიერებულ in vivo სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტურობას HER2+ პანკრეასის სადინრის ადენოკარცინომის ქსენოტრანსპლანტაციის მოდელებში [37].იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორები მიზნად ისახავს ციტოტოქსიური T ლიმფოციტების ასოცირებულ პროტეინს 4 (CTLA-4) და დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის პროტეინს 1 (PD-1)/დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის ლიგანდის 1 (PD-L1) გზებს და აქვთ დიდი პოტენციალი ბევრ სფეროში.CTLA-4-ისა და CD161-ის (KLRB1) გამოხატულება უფრო დაბალია მაღალი რისკის ჯგუფებში, რაც კიდევ უფრო მიუთითებს იმაზე, რომ მაღალი რისკის ქულების მქონე პაციენტები შეიძლება არ იყვნენ დაშვებული ICI მკურნალობისთვის.[38]
მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის შესაფერისი მკურნალობის ვარიანტების მოსაძებნად, ჩვენ გავაანალიზეთ სხვადასხვა კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატი და აღმოვაჩინეთ, რომ პაკლიტაქსელი, სორაფენიბი და ერლოტინიბი, რომლებიც ფართოდ გამოიყენება PAAD-ის მქონე პაციენტებში, შეიძლება იყოს შესაფერისი PAAD-ით მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის.[33].Zhang-მა და სხვებმა დაადგინეს, რომ მუტაციებმა დნმ-ის დაზიანების პასუხის (DDR) ნებისმიერ გზაზე შეიძლება გამოიწვიოს ცუდი პროგნოზი პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში [39].პანკრეასის კიბოს ოლაპარიბის მიმდინარე (POLO) კვლევამ აჩვენა, რომ ოლაპარიბით შემანარჩუნებელი მკურნალობა ახანგრძლივებს პროგრესირების გარეშე გადარჩენას პლაცებოსთან შედარებით პირველი რიგის პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ პაციენტებში პანკრეასის სადინრის ადენოკარცინომა და ჩანასახოვანი BRCA1/2 მუტაციები [40].ეს იძლევა მნიშვნელოვან ოპტიმიზმს, რომ მკურნალობის შედეგები მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდება პაციენტების ამ ქვეჯგუფში.ამ კვლევაში, AZD.2281-ის (ოლაპარიბი) IC50 მნიშვნელობა უფრო მაღალი იყო მაღალი რისკის ჯგუფში, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ PAAD პაციენტები მაღალი რისკის ჯგუფში შეიძლება იყვნენ რეზისტენტული AZD.2281-ით მკურნალობის მიმართ.
ამ კვლევაში პროგნოზირების მოდელები იძლევა კარგ პროგნოზირების შედეგებს, მაგრამ ისინი ეფუძნება ანალიტიკურ პროგნოზებს.როგორ დავადასტუროთ ეს შედეგები კლინიკური მონაცემებით, მნიშვნელოვანი საკითხია.ენდოსკოპიური წვრილი ნემსით ასპირაციული ულტრასონოგრაფია (EUS-FNA) გახდა შეუცვლელი მეთოდი პანკრეასის მყარი და ექსტრაპანკრეასის დაზიანებების დიაგნოსტიკისთვის, მგრძნობელობით 85% და სპეციფიკურობით 98% [41].EUS წვრილი ნემსის ბიოფსიის (EUS-FNB) ნემსების გამოჩენა ძირითადად დაფუძნებულია FNA-სთან შედარებით აღქმულ უპირატესობებზე, როგორიცაა მაღალი დიაგნოსტიკური სიზუსტე, ნიმუშების მიღება, რომლებიც ინარჩუნებენ ჰისტოლოგიურ სტრუქტურას და, შესაბამისად, იმუნური ქსოვილის წარმოქმნას, რომელიც გადამწყვეტია გარკვეული დიაგნოზისთვის.სპეციალური შეღებვა [42].ლიტერატურის სისტემატურმა მიმოხილვამ დაადასტურა, რომ FNB ნემსები (განსაკუთრებით 22G) აჩვენებენ უმაღლეს ეფექტურობას პანკრეასის მასებიდან ქსოვილის აღებისას [43].კლინიკურად, პაციენტთა მხოლოდ მცირე რაოდენობას ექვემდებარება რადიკალური ქირურგია და პაციენტთა უმეტესობას აქვს არაოპერაციული სიმსივნე პირველადი დიაგნოზის დროს.კლინიკურ პრაქტიკაში, პაციენტთა მხოლოდ მცირე ნაწილია შესაფერისი რადიკალური ქირურგიისთვის, რადგან პაციენტთა უმეტესობას აქვს არაოპერაციული სიმსივნე პირველადი დიაგნოზის დროს.EUS-FNB და სხვა მეთოდებით პათოლოგიური დადასტურების შემდეგ, ჩვეულებრივ არჩეულია სტანდარტიზებული არაქირურგიული მკურნალობა, როგორიცაა ქიმიოთერაპია.ჩვენი შემდგომი კვლევითი პროგრამა არის ამ კვლევის პროგნოზული მოდელის ტესტირება ქირურგიულ და არაქირურგიულ კოჰორტებში რეტროსპექტული ანალიზის მეშვეობით.
საერთო ჯამში, ჩვენმა კვლევამ დაადგინა ახალი პროგნოზული რისკის მოდელი, რომელიც დაფუძნებულია დაწყვილებულ irlncRNA-ზე, რომელმაც აჩვენა პერსპექტიული პროგნოზული მნიშვნელობა პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში.ჩვენი პროგნოზული რისკის მოდელი შეიძლება დაეხმაროს PAAD-ის მქონე პაციენტების დიფერენცირებას, რომლებიც შესაფერისია სამედიცინო მკურნალობისთვის.
მიმდინარე კვლევაში გამოყენებული და გაანალიზებული მონაცემთა ნაკრები ხელმისაწვდომია შესაბამისი ავტორისგან გონივრული მოთხოვნით.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. თვითეფექტურობის შუამავალი როლი უარყოფითი ემოციების ემოციურ რეგულაციაში COVID-19 პანდემიის დროს: ჯვარედინი კვლევა.Int J Ment Health Nurs [ჟურნალის სტატია].2021 06/01/2021; 30 (3): 759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J და სხვ.ოჯახის წევრების შეხედულებები ინტენსიური თერაპიის განყოფილებებში ალტერნატიული გადაწყვეტილების მიღების შესახებ: სისტემატური მიმოხილვა.INT J NURS STUD [ჟურნალის სტატია;მიმოხილვა].2023 01/01/2023;137:104391.
ვინსენტ ა, ჰერმან ჯ, შულიჩ რ, ჰრუბან რჰ, გოგინსი მ. პანკრეასის კიბო.ლანცეტი.[ჟურნალის სტატია;კვლევის მხარდაჭერა, NIH, ექსტრამურალური;კვლევის მხარდაჭერა, მთავრობა აშშ-ს გარეთ;მიმოხილვა].2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. პანკრეასის კიბოს ეპიდემიოლოგია.გასტროენტეროლოგიის მსოფლიო ჟურნალი.[ჟურნალის სტატია, მიმოხილვა].2016 11/28/2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. ახალი tp53-თან დაკავშირებული ნომოგრამა პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში საერთო გადარჩენის პროგნოზირებისთვის.BMC Cancer [ჟურნალის სტატია].2021 31-03-2021; 21 (1): 335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. ხსნარზე ორიენტირებული თერაპიის ეფექტი კიბოსთან დაკავშირებულ დაღლილობაზე კოლორექტალური კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქიმიოთერაპიას: რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა.კიბოს მედდა.[ჟურნალის სტატია;რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა;კვლევას მხარს უჭერს შეერთებული შტატების გარეთ არსებული მთავრობა].2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y და სხვ.პოსტოპერაციული კარცინოემბრიონული ანტიგენის (CEA) დონეები პროგნოზირებს შედეგს კოლორექტალური კიბოს რეზექციის შემდეგ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ნორმალური პრეოპერაციული CEA დონე.თარგმანის კიბოს კვლევის ცენტრი.[ჟურნალის სტატია].2020 01.01.2020; 9 (1): 111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X და სხვ.იმუნურთან დაკავშირებული lncRNAs წარმოქმნის ახალ ხელმოწერებს და პროგნოზირებს ადამიანის ჰეპატოცელულური კარცინომის იმუნურ ლანდშაფტს.Mol Ther Nucleic Acids [ჟურნალის სტატია].2020 2020-12-04; 22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD იმუნოთერაპია პანკრეასის კიბოსთვის: ბარიერები და მიღწევები.Ann Gastrointestinal Surgeon [ჟურნალის სტატია;მიმოხილვა].2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. გრძელი არაკოდირების რნმ (LncRNAs), ვირუსული სიმსივნის გენომიკა და აბერანტული შერწყმის მოვლენები: თერაპიული შედეგები.AM J CANCER RES [ჟურნალის სტატია;მიმოხილვა].2021 01/20/2021; 11 (3): 866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-ენდომეტრიუმის კიბოს პროგნოზთან დაკავშირებული lncRNA ხელმოწერების იდენტიფიკაცია.მეცნიერების მიღწევები [ჟურნალის სტატია].2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, და სხვ.რნმ-შემაკავშირებელი პროტეინის პროგნოზული გენების და წამლების კანდიდატების ყოვლისმომცველი ანალიზი პაპილარული უჯრედის თირკმლის უჯრედის კარცინომაში.პრეგენი.[ჟურნალის სტატია].2021 01/20/2021; 12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X და სხვ.აუტოფაგიასთან დაკავშირებული ხანგრძლივი არაკოდირების რნმ-ის მახასიათებლები პროგნოზირებს სარძევე ჯირკვლის კიბოს პროგნოზს.პრეგენი.[ჟურნალის სტატია].2021 01/20/2021; 12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. იმუნურთან დაკავშირებული ექვსი lncRNA ხელმოწერა აუმჯობესებს პროგნოზს მულტიფორმული გლიობლასტომის დროს.MOL ნეირობიოლოგია.[ჟურნალის სტატია].2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
ვუ B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z და სხვ.ახალი tri-lncRNA ხელმოწერა პროგნოზირებს პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტების გადარჩენას.ონკოლის წარმომადგენლები.[ჟურნალის სტატია].2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 ხელს უწყობს პანკრეასის კიბოს პროგრესირებას LIN28B ექსპრესიის და PI3K/AKT გზის რეგულირებით ღრუბლიანი miR-577-ით.Mol Therapeutics - ნუკლეინის მჟავები.2021; 26: 523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L და სხვ.დადებითმა უკუკავშირმა lncRNA FLVCR1-AS1-სა და KLF10-ს შორის შეიძლება დათრგუნოს პანკრეასის კიბოს პროგრესირება PTEN/AKT გზის მეშვეობით.J EXP Clin Cancer Res.2021; 40 (1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. ცამეტი გენის იდენტიფიკაცია, რომლებიც პროგნოზირებენ საერთო გადარჩენას ჰეპატოცელულურ კარცინომაში.Biosci Rep [ჟურნალის სტატია].2021 04/09/2021 წ.
გამოქვეყნების დრო: სექ-22-2023